[发明专利]环孢素A和烷基化血清白蛋白的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种环孢素A和烷基化血清白蛋白的组合物及其制备方法。

背景技术

环孢素A(CyclosporineA，CsA)是一种由11个氨基酸组成的环状多肽。该药于1969年由Borel发现，从丝状真菌(Tolypocladium inflatum)培养液中分离出来。1972年发现其具有强大的免疫抑制能力，对T淋巴细胞活化和增殖有特异性的抑制作用，并与1978年首次应用于临床。1983年美国FDA批准用于临床肾移植。瑞士诺华公司于1984年成功上市了环孢素A产品山地明，并于1995年对山地明进行剂型改造，形成了现在临床使用的新山地明微乳制剂。1991年，福建微生物研究与杭州中美华东制药有限公司合作取得了环孢素A的生产许可，第一个国产环孢素A制剂正式上市。目前，环孢素A已广泛用于实体器官和骨髓移植后的抗排异反应以及自身免疫疾病如再生障碍性贫血、内风湿性关节炎等的治疗，是一种非常受欢迎的强效免疫抑制剂。最近报道环孢素A由于其神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂的药理特性，也显示出广谱抗肿瘤作用。

然而环孢素A存在严重的肾毒性、肝毒性、中枢神经系统毒性及消化道反应等，限制了其临床长期使用。另外，环孢素A制剂口服给药吸收慢，生物利用度低，仅为20～30％。环孢素A具有强的疏水性，水溶性差(37℃下为7.3μg/ml)，难于制备适宜的制剂。目前临床最为常用的环孢素A制剂-山地明(Sandimmune)用65％以上的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)作增溶剂，此辅料易导致超敏反应和肝肾毒性等。因此开发不含Cremophor EL的环孢素A制剂具有重要意义。李魁兴等(李魁兴，张钧寿，周建平，环孢素A纳米乳输液剂的制备及含量测定，药学进展，2008，32(4)：173-176)以注射用大豆油为油相，磷脂为乳化剂制备了稳定的环孢素A纳米乳输液剂，避免了Cremophor EL的毒性。Aliabadi HM等(Aliabadi HM，Mahmud A，Sharifabadi AD，Lavasanifar A 2005.Micelles of methoxy poly(ethylene oxide)-b-poly(epsilon-caprolactone)as vehicles for the solubilization and controlled delivery of cyclosporine A.J Control Release 104(2)：301-311)制备了环孢素A的PEO-b-PCL胶束制剂，浓度可达到1.3mg/ml，12h内仅有5.8％的环孢素A释放，与Sandimmune(12h内释放77％的环孢素A)相比具有更好的缓释特性。但这些制剂存在制备工艺复杂、稳定性差等缺点，因此，开发溶解性好、毒副作用小、生产工艺简单、稳定性好的环孢素A制剂，是本领域研究人员急需解决的问题。

鉴于环孢素A具有较高的血浆蛋白结合率(＞90％)，CN 1157185C公开了一种采用高压均质或超声的方法制备的环孢素A人血清白蛋白纳米粒，载药量约为10％，本发明者采用CN 1157185C公开的制备方法制得相似载药量的环孢素A人血清白蛋白结合纳米粒，室温下稳定性＜12h。CN 1270529A公开了一种环孢素A与加入一定添加剂的人血清白蛋白或重组人血清白蛋白制备的纳米粒(所加添加剂可达到避免蛋白质和活性药物作最佳结合的蛋白质聚集的目的)，载药量分别为0.25％和0.52％。本发明将于血清白蛋白的空间结构中引入一定量的疏水烷基链，该疏水基团可显著提高白蛋白空间构象中疏水区域的疏水性，从而增强白蛋白和药物的疏水相互作用，极显著提高药物的载药量以及改善体内外的稳定性。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种环孢素A和烷基化血清白蛋白的组合物，该组合物可克服现有环孢素A制剂存在严重毒副作用等缺陷，得到溶解性好、毒副作用小、稳定性好、储藏运输方便的环孢素A纳米制剂。

本发明的另一个目的是提供该组合物的制备方法。