[发明专利]一种水溶性药物纳米粒及其混悬型气雾剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药品、生物制品及保健品技术领域，具体地说，本发明涉及一种水溶性药物纳米粒及水溶性药物纳米粒混悬型气雾剂的制备方法。

背景技术

由于环境保护的原因，定量吸入气雾剂的抛射剂氟利昂逐步被氢氟烷烃(四氟乙烷HFA 134a及七氟丙烷HFA227ea)替代，绝大多数药物在这两种新抛射剂中不溶解。水溶性药物，如蛋白质多肽等目前只能采用药物微粉化或多孔微球混悬在抛射剂进行肺部给药。随着纳米技术的兴起和在医药领域的应用，最近的研究表明纳米化的药物比微米化的药物或多孔微球有更高的肺部沉积率。水溶性药物，特别是蛋白质多肽类药物的纳米化并进行肺部给药成为药剂学研究的热点及难点之一。

本发明所说的纳米粒，采用国际上药剂学的定义：平均粒径在1nm至1000nm(但不包括1000nm)范围，优选平均粒径在50nm至500nm的微粒。据报道，有许多物理和化学的方法制备药物纳米材料用于肺部药物传递，其中包括湿法研磨、超临界流体提取、喷雾干燥、高压均质、电喷雾、纳米沉淀。另外，微乳模板法、喷雾冷冻干燥法、颗粒复制非湿模板法(PRINT)也用于纳米粒的制备。

目前的药物纳米化技术大多数是针对难溶性药物，以提高其生物利用度为目的；少数用于水溶性药物的纳米化，如有文献报道治疗支气管哮喘的硫酸沙丁胺醇用微乳模板法制备成纳米粒。最近Nyambura等报道用微乳化法与纳米沉淀法以溶菌酶为模型药制备蛋白质类药物纳米粒，但胰岛素能用乳化法而不能用纳米沉淀法制备成纳米粒。

目前的药物纳米化技术要么使用高能量粉碎或剪切花费较长的时间将药物颗粒降低到纳米尺寸，这样可能导致药物分子结构被破坏降解；要么使用甲醇、二氯甲烷及氯仿等有机溶剂进行进行乳化或沉淀制备药物纳米粒，这样用冷冻干燥去除有机溶剂也要消耗大量的能量，因为甲醇、二氯甲烷及氯仿的冰点很低。目前水溶性药物纳米粒制备方法耗能费时，有的制备工艺相当复杂。同时，使用二氯甲烷、氯仿等毒性有机溶剂在制备工艺中可能残留，可能对人体产生不利影响。

发明内容

本发明的第一目的在于提供克服现有技术的缺陷，提供一种新的水溶性药物纳米粒的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：

一种水溶性药物纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

(1)配制单相溶液

将水溶性药物，冻干保护剂溶解于水中作为水相；将亲油性表面活性剂溶解于叔丁醇中作为油相；将水相加入油相中形成单相溶液；

所述水溶性药物在水相中的浓度为0.1～5.0％w/v(g/mL)；所述冻干保护剂在水相中的浓度为0.1～3.0％w/v(g/mL)；所述的亲油性表面活性剂在油相中的浓度为20.0～45.0％w/v(g/mL)，所述水相在单相溶液中的体积百分含量为20.0～50.0％。

(2)冷冻干燥单相溶液

将单相溶液速冻成固体，立即冷冻干燥除去水与叔丁醇，得到含纳米粒的冻干物；

(3)洗涤冻干物

采用有机溶剂离心洗涤冻干物2次以上，弃去上清液，收集沉淀物，即得；所述有机溶剂能溶解表面活性剂，而不能溶解水溶性药物和冻干保护剂。

在本发明中，所述水溶性药物为蛋白质、多肽、核酸或其衍生物、疫苗、色甘酸钠、肝素钠、倍他米松磷酸钠、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、丙酸倍氯米松、头孢类如头孢哌酮钠、头孢拉定、头孢噻肟钠、头孢唑啉钠、青霉类药物的钠盐如青霉素钠、青霉素钾、喹诺酮类的盐酸盐或有机酸盐、克林霉素盐酸盐或其它盐类。优选地，所述水溶性药物为生物技术药物，包括溶菌酶、胰岛素、干扰素、降钙素、人生长激素，催产素、生长抑素、抑肽酶、放线菌素D、人促红细胞生成素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子、神经生长因子、白细胞介素-2、促黄体生成素释放激素及其类似物、脑啡肽、内非肽、胸腺素、胸腺五肽、心房肽激素。

优选地，所述冻干保护剂为蔗糖、乳糖、海藻糖和甘露醇中的一种或几种。

优选地，所述表面活性剂为卵磷脂、磷脂酰胆碱、二油酸棕榈酰胆碱(DPPC)、1，2-二油烯氧基3-三甲氨基丙烷(DOTAP)和二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)中的一种或几种。

优选地，步骤(2)中所述速冻是采用浸入液氮或干冰或放入超低温冰箱中短时间冻成固体。所述冷冻干燥的参数为：冷阱温度-50～-55℃，真空度0.22～0.25mBar，干燥12h以上。

优选地，步骤(3)中所述有机溶剂为无水乙醇、异丙醇、叔丁醇和异辛烷中的一种或几种。