[发明专利]一种溴甲纳曲酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及溴甲纳曲酮的合成方法，属于化学药物合成技术领域。

背景技术

溴甲纳曲酮(甲基纳曲酮、MNTX)是一种选择性μ阿片受体拮抗剂，作为一种季铵盐，限制了溴甲纳曲酮通过血脑屏障的能力，使溴甲纳曲酮作为一种外周作用的阿片受体拮抗剂，作用于如胃肠道组织中，因此，溴甲纳曲酮减少了阿片类药物的便秘作用，而不影响阿片类药物对中枢神经系统的镇痛作用。

溴甲纳曲酮有以下特点：1)作用于外周的μ受体，并不激活中枢神经系统的阿片受体，可能起竞争性拮抗作用；2)安全，一系列试验均没发现其有严重毒副作用，常见不良反应为腹痛、腹泻、胃肠胀气及眩晕；3)作用快，数分钟即可起效；4)治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好；5)作用途径不唯一，可直接与胃肠道上的阿片受体结合起效，也可经血液分布全身与阿片受体结合。因此，溴甲纳曲酮不仅可治疗阿片类药物的胃肠副作用，也可治疗胃肠外不良反应；6)不通过血脑屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。

溴甲纳曲酮的化合物名称为溴化-17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-6-氧代吗啡喃，结构式如下：

美国专利US4176186公开的溴甲纳曲酮的合成路线为：

盐酸纳曲酮与氨水反应获得纳曲酮碱，再与溴甲烷进行溴甲基化反应，得到产品溴甲纳曲酮。在US4176186实施例5中具体公开了溴甲纳曲酮的如下制备方法：向反应器中加入50ml无水丙酮、0.5ml二甲基甲酰胺，混合，加入2.5g(7.35mmol)纳曲酮碱，加入4.25g(44.8mmol)溴甲烷，室温密闭反应21天，反应完成后，减压浓缩反应液，得反应产物溴甲纳曲酮。

该方法的缺点是：作为疏质子偶极溶剂的二甲基甲酰胺的量过少，只占溶剂系统的1％，纳曲酮碱不能完全溶于溶剂中，导致反应不完全。

中国专利200380102817.X公开了制备叔-N-取代的吗啡喃生物碱的季衍生物的方法，该方法包括使叔N-取代的吗啡喃生物碱底物与甲基溴在无水溶剂系统中接触，其中所述溶剂系统包括选自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺和其混合物的疏质子偶极溶剂，该疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的至少25％。在中国专利200380102817.X的实施例3中公开的技术方案是作为疏质子偶极溶剂的二甲基甲酰胺在反应中做为溶剂系统。该方法的缺点是：作为疏质子偶极溶剂的二甲基甲酰胺的量过多，首先是成本过高，二甲基甲酰胺的价格远远高于丙酮的价格，使得该方法不适于工业应用；其次是二甲基甲酰胺的沸点高，不容易从终产物中除去，从终产物中除去二甲基甲酰胺需要较高的温度和能量，对终产物的质量有很大的影响。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的溴甲纳曲酮合成方法，要求该合成方法操作简单，反应条件温和，成本低，反应完全，得率高，适合于工业化大生产。

本发明的技术方案如下：

一种溴甲纳曲酮的制备方法，包括使纳曲酮碱与溴甲烷在无水溶剂系统中接触，其中所述溶剂系统中含有10～16％(体积百分比)的疏质子偶极溶剂。

上述制备方法，所述疏质子偶极溶剂选自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺中的一种或多种，优选二甲基甲酰胺(DMF)。

上述制备方法，所述疏质子偶极溶剂占所述溶剂系统的比例优选为11～12％。

上述制备方法，除疏质子偶极溶剂外，所述溶剂系统中的其他溶剂例如无水丙酮、无水二氢呋喃等。

上述制备方法，纳曲酮碱与溴甲烷优选在无氧条件下进行反应，例如在氮气的保护下使纳曲酮碱与溴甲烷在无水溶剂系统中接触。

本发明的溴甲纳曲酮的制备方法，当所述疏质子偶极溶剂为二甲基甲酰胺时，进一步优选，二甲基甲酰胺的量与纳曲酮碱的量的比例为2～2.5mL∶1g，更优选为2mL∶1g。

上述制备方法，使纳曲酮碱与溴甲烷在无水溶剂系统中接触的具体方式可以是：氮气保护下，在反应器中加入纳曲酮碱、无水丙酮、疏质子偶极溶剂和溴甲烷，然后室温下(通常为25℃)密闭反应21天。反应完成后减压浓缩反应液至干，加入丙酮洗涤后抽滤，滤饼真空干燥，得溴甲纳曲酮。

本发明的溴甲纳曲酮制备方法的优点是：

(1)操作简单，反应条件温和。本发明溴甲纳曲酮的合成方法，只需要在常温常压下进行反应，反应条件温和。