[发明专利]稳定的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有高度稳定性的匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙(pitavastatin)，化学名为+双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐，由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日首次在日本批准上市。国外以其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”。根据已有的临床试验结果及与国外同类已上市产品的比较，其降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物。

匹伐他汀钙在PH低时是不稳定的，有报道将其制成PH为8或更高的制剂，能够得到相对稳定的组合物。中国专利96192065.3将其水溶液或悬浮液的PH值控制为大于7，小于8，以解决其组合物稳定性差以及外观随时间变化问题。中国专利200510110676采取干法压片，不加粘合剂，以求得到稳定的组合物。

环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个D-吡喃葡萄糖单元。其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-、β-和γ-环糊精，其分子呈上宽下窄、两端开口、中空的筒状物，腔内部呈相对疏水性，而所有羟基则在分子外部。

由于环糊精的外缘(Rim)亲水而内腔(Cavity)疏水，因而它能够象酶一样提供一个疏水的结合部位，作为主体(Host)包络各种适当的客体(Guest)，如有机分子、无机离子以及气体分子等。其内腔疏水而外部亲水的特性使其可依据范德华力、疏水相互作用力、主客体分子间的匹配作用等与许多有机和无机分子形成包合物及分子组装体系，成为化学和化工研究者感兴趣的研究对象。这种选择性的包络作用即通常所说的分子识别，其结果是形成主客体包络物(Host-Guest Complex)。

环糊精是迄今所发现的类似于酶的理想宿主分子，并且其本身就有酶模型的特性。因此，在催化、分离、食品以及药物等领域中，环糊精受到了极大的重视和广泛应用。环糊精包合物是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散物，又称环糊精包合物。

发明内容

发明目的：不需考虑组合物悬浮液的PH值，为患者提供一种稳定、可靠的药物组合物。

本发明要解决的技术问题：提供一种含有匹伐他汀钙的环糊精包合物的药物组合物，该组合物稳定性好，活性组份分布均匀、且溶出度好。

为实现上述目的，申请人进行了一系列的实验，实验证明，由于匹伐他汀钙的分子量较大，与α-、β-环糊精不能进行很好的包合，但与γ-环糊精可以进行非常好的包合，且所形成的包合物性质稳定。

本发明的技术方案是：

一种匹伐他汀钙组合物，其特征是含有匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。

制备包合物的方法有许多种，如饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、熔融法等，实验证明本发明更适用的方法是饱和水溶液法和研磨法。

本发明组合物，其中匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物优选的采取饱和水溶液法制备，其特征在于直接将匹伐他汀钙加入到γ-环糊精的饱和溶液中，搅拌或超声包合。

本发明组合物，其中匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物优选的采取研磨法制备，其特征在于直接将匹伐他汀钙加入到γ-环糊精的水溶液中，充分研磨。

本发明药物组合物，含有匹伐他汀钙γ-环糊精包合物，还含有制剂行业所称的药用载体、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种，按常规的制备药物制剂的方法制备组合物。本发明对这些药用载体、崩解剂、粘合剂和润滑剂的酸碱性没有特殊要求，对制剂水溶液或悬浮液的PH值没有特殊要求。

本发明组合物的制备方法是：

第一步制备匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。

优选的使用饱和水溶液法或研磨法制备包合物，常温包合。匹伐他汀钙与环糊精的摩尔比为0.7∶1～3，优选的为1∶1～2。

其中饱和水溶液法：首先准确称取一定量的γ-环糊精，制备γ-环糊精的饱和水溶液，将经过计量的匹伐他汀钙加入到γ-环糊精的饱和水溶液中，搅拌或超声形成包合物，滤取包合物微晶，用水洗涤，真空干燥。得匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。

研磨法：将经计量的γ-环糊精与2-5倍重量的水研匀，加入经计量的匹伐他汀钙充分研磨成糊状物，干燥后用水洗涤包合物，再干燥得匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。