[发明专利]含有低剂量HIB偶联物的组合疫苗

说明书

本申请是2005.03.14提交的CN200580015290.6，题为“含有低剂量HIB偶联物的组合疫苗”的分案申请。

本文所引用的所有文献都已完整纳入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及组合疫苗领域，具体说是保护性抵御白喉、破伤风、百日咳和B型流感嗜血杆菌(H.influenzae b型，′Hib′)的组合疫苗领域。

背景技术

已知包含用于免疫以抵御白喉、破伤风、百日咳和Hib的抗原的组合疫苗(′DTP-Hib′疫苗)。可购得三种这样的疫苗，其商品名是TETRAMUNE^TM和QUATTVAXEM^TM(它们采用细胞百日咳抗原′DTwP-Hib′)和INFANRIX-Hib^TM(它采用非细胞百日咳抗原′DTaP-Hib′)。

DTaP-Hib疫苗中包含Hib偶联组分与抗Hib应答的降低相关[1，2]。而且，Hib偶联物在水性介质中不稳定，不能以这种形式存活很长的贮存时间[3]。因此，在包含Hib偶联抗原的组合疫苗中，通常将Hib组分制成在递送时用其它抗原的液体制剂重建的冻干粉末。

Hib-偶联抗原的生产并不便宜，有担心其成本将会抑制在发展中国家的广泛应用，因此开发了使用Hib偶联物的替代方案[4-6]。扩展其应用的一种方法是给予两次剂量(如3和5月龄时[5]或4和6月龄时[6])，而非通常的三次剂量(2、4和6月龄时[7])。然而，在不同的方法中，Hib偶联物一般给予10μg/剂量，采用了较低剂量(一般为分数，如1/2、1/3、1/4等)[4，6]。在参考文献6中，例如，以5μg/剂量或3.33μg/剂量给予Hib偶联物。

相同方法已经延伸到DTP-Hib疫苗中的Hib偶联物。例如，参考文献8比较了全剂量、半剂量和1/3剂量Hib偶联物与DTwP疫苗联用，虽然与分别给予DTP和Hib相比，接受组合型DTP-Hib疫苗的患者体内抗-PRP抗体的几何平均浓度降低，但在所有病例中都能观察到可接受的保护性抗Hib免疫应答。参考文献9通过用10剂量的DTwP药瓶重建1剂量的Hib，使用10倍稀释的Hib偶联物剂量。参考文献10公开了用TRITANRIX^TM DTwP-HBsAg疫苗将冻干Hib偶联物重建为全剂量、半剂量或1/4剂量。

然而，在这些情况下，Hib-偶联物是冻干形式，不得不在给药之前用水性DTP抗原重建。因此，必须用两个分开的容器提供这些疫苗(水性DTP装在一个容器中，冻干的Hib装在另一个容器中)，这种对两个容器的需求增加了额外成本，也增加了包装阶段、运输阶段、储存阶段和给药阶段的物流需求。由于剂量降低的疫苗旨在降低成本和鼓励在发展中世界销售，所以这些额外需求显然不利。需要重建步骤也意味着存在终端使用者出错的风险、非标准化给药的可能性、混合产物污染的风险和需要训练重建步骤的操作人员。所有这些问题都阻碍其进入预计目标市场，即发展中世界。

因此，仍然需要包含低剂量Hib偶联抗原而不需要分别包装该Hib抗原的组合疫苗。

发明内容

本发明提供了包含用于保护对象以至少抵御白喉(′D′)、破伤风(′T′)、百日咳(P′)和B型流感嗜血杆菌(′Hib′)的抗原的组合疫苗，其中：(a)用于保护性抵御Hib的抗原是Hib荚膜糖的偶联物；(b)疫苗中该Hib偶联物的浓度＜15μg/ml；和(c)该Hib偶联物从未被冻干过。已发现与参考文献6、8和9中观察到的免疫应答相比，本发明疫苗是安全的，并具有高免疫原性。

本发明也提供了包含用于保护对象以至少抵御白喉(′D′)、破伤风(′T′)、百日咳(P′)和B型流感嗜血杆菌(′Hib′)的抗原的组合疫苗，其中：(a)用于保护性抵御Hib的抗原是Hib荚膜糖的偶联物；(b)疫苗中该Hib偶联物的浓度＜15μg/ml；和(c)该疫苗(i)不含氢氧化铝佐剂和/或(ii)不含硫酸铝钾佐剂。相信氢氧化铝参与了糖偶联物的降解，因此作为佐剂，该疫苗优选包含磷酸铝佐剂。当存在铝佐剂(如磷酸铝佐剂)时，优选Hib偶联物不吸附于该佐剂。

本发明也提供装有可刺穿密封物并含有组合疫苗的药瓶，所述组合疫苗包含用于保护对象以至少抵御白喉、破伤风、百日咳和B型流感嗜血杆菌(′Hib′)的抗原，其中所述保护性抵御Hib的抗原是Hib荚膜糖的偶联物，其中(a)所述疫苗中Hib偶联物的浓度＜15μg/ml，(b)药瓶的可刺穿密封物未被刺穿过。