[发明专利]5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑制备法

说明书

技术领域

本发明涉及潘托拉唑中间体-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的制备方法。 

背景技术

5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑为潘托拉唑的重要中间体，潘托拉唑是用于治疗消化性溃疡的质子泵抑制剂，由德国Byk Gulden公司研制，在南非首次上市的药物，2005年销售额总计为35.46亿美元，同比上一年平均增长了10.74％。文献报道其疗效与奥美拉唑无显著差异，但与奥美拉唑相比，其最大的优点是化学稳定性较好，生物利用度更高，不诱导或抑制肝细胞色素P450酶的活性，不影响其他药物的体内代谢，对肝肾功能不全及高龄患者无需调整剂量，其用药安全性更好。传统工艺采用以下步骤： 

它的反应步骤多，工艺路线长，中间过程需分离提纯，导致其收率低，环境污染大，生产成本高，严重影响工业化生产。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种反应步骤少、操作简单、中间过程不需分离且收率高，质量好的5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的制备方法，并易于工业化的生产。为此，本发明采用以下技术方案：它以4-氯-2-甲基-3-甲氧基吡啶氮氧化物为原料，经以下反应步骤得5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑， 

所述方法的步骤如下： 

(1)往反应容器中投入4-氯-2-甲基-3-甲氧基吡啶氮氧化物与磺酸酐，在有机溶剂存在下于40～100℃反应，4-氯-2-甲基-3-甲氧基吡啶氮氧化物与磺酸酐的摩尔比控制在1∶1～4； 

(2)在步骤(1)反应结束后加入5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑，溶解于所述有机溶剂，与碱进行缩合反应，温度-10～40℃，5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑与4-氯-2-甲基-3-甲氧基吡啶氮氧化物的摩尔比控制在1～2∶1； 

(3)在步骤(2)反应结束后加入甲氧基化试剂，溶解于所述有机溶剂，在温度40～120℃的条件下反应，反应结束后加水，用酸调pH值，分层，蒸除部分有机溶剂，结晶分离即得到产物； 

所述的有机溶剂为苯、C₇～C₁₀苯衍生物，步骤(1)、(2)、(3)之间无需分离，采用一锅法合成； 

步骤(1)中所述的磺酸酐选自甲基磺酸酐和甲基苯磺酸酐，4-氯-2-甲基-3-甲氧基吡啶氮氧化物与磺酸酐的摩尔比为1∶1.5～2。 

C₇～C₁₀苯衍生物包括甲苯、二甲苯、乙苯等，优选甲苯。 

步骤(1)中所述的反应温度优选为60～90℃。 

步骤(2)中所述的5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑与4-氯-2-甲基-3-甲氧基吡啶氮氧化物的摩尔比优选为1∶1。步骤(2)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾。 

步骤(3)中所述的甲氧基化试剂选自甲醇钠、甲醇钾、甲醇和氢氧化钠的混合物、甲醇和氢氧化钾的混合物。步骤(3)中，蒸除部分有机溶剂时减蒸至4-氯-2-甲基-3-甲氧基吡啶氮氧化物投料量的3-5倍体积，然后降温至0～10℃结晶，过滤分离即得产品。 

由于采用本发明的技术方案，用液相色谱法对本发明制备产品5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑进行分析，其色谱纯度≥98.0％。使用本发明方法制备产品5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑操作简单，所得产品纯度高，减少了合成步骤，同时中间过程不需分离，可降低生产成本，减少环境污染，宜于工业化生产。并且，本发明所制备的产品以4-氯-2-甲基-3-甲氧基吡啶氮氧化物计，最终的收率可达84％。 

具体实施方案

通过实施例可以进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。 

实施例1：