[发明专利]一种左乙拉西坦的制备方法

说明书

(一)技术领域：本发明属于有机化合物制造技术领域，具体为一种由乙拉西坦光拆分制备左乙拉西坦的方法。

(二)背景技术：左乙拉西坦是一种拉西坦类衍生物，由比利时UCB公司研制开发的新型抗癫痫药物。该药最初作为益智药在欧洲获得专利权，并于1985年在中国申请了制备方法专利。90年代初期，UCB公司在临床前药理实验中发现其独特的抗癫痫作用，经临床实验研究，于1999年由FDA批准，2000年欧洲药物审评委员会批准，作为辅助性抗癫痫药物治疗局限性、续发性癫痫症。左乙拉西坦化学结构式如下：

化合物IV

美国专利US4943639报道了以消旋体(R，S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在溶剂苯中用(R)-α-甲基苄胺为拆分剂，拆分得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，酰胺化后得到左乙拉西坦。

欧洲专利EP1863761A1报道了以(S)-2-氨基丁醇为原料经成环、氧化、酯化、氨化得到左乙拉西坦。

中国专利CN101550099A报道了以L-蛋氨酸为原料，经醇化、二次酰化、氨化、成环得到左乙拉西坦。

本发明很好的解决了产品现有技术收率低，原料成本较高，光学纯度不理想，环境不友好等问题。

(三)发明内容：本发明的任务是提供一种收率高，原料成本低、污染小、适合工业化生产的左乙拉西坦的合成方法。

本发明所述的左乙拉西坦的制备方法，是以乙拉西坦为原料，经甲醛和二乙胺缩合，用L-(+)-酒石酸拆分，脱保护得到左乙拉西坦，具体步骤如下：

1)乙拉西坦与甲醛、二乙胺缩合反应，以苯，或甲苯，或C6-C10的低级烷烃为溶剂，乙拉西坦与甲醛、二乙胺的重量比为1∶015～0.23∶0.38～0.57，每1g乙拉西坦所用的溶剂的体积为1～3ml；其步骤是：先将甲醛与二乙胺加入溶剂中，加热50℃，保温反应1小时，降至室温后，加入乙拉西坦，加热回流，脱去反应生成的水，减压蒸干，得到(R，S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物I)；

所述的C6-C10的低级烷烃，为正己烷，庚烷，优选溶剂是甲苯。

化合物I                                            化合物II

2)拆分反应：用L-(+)-酒石酸为拆分剂，甲醇为溶剂，(R，S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物I)与L-(+)-酒石酸在室温下反应，结晶、过滤，用冷甲醇漂洗，减压烘干，得到(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺L-(+)-酒石酸盐(化合物II)，乙拉西坦与拆分剂物质的重量比为1∶0.7～1；每1g乙拉西坦所用的拆分溶剂甲醇的体积为1～3ml；

3)中和反应：(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺L-(+)-酒石酸盐(化合物II)用水溶解，加碱调pH值大于12，用异戊醇溶剂萃取，得到(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物III)；

4)脱保护反应：以无水甲酸或乙酸为脱保护剂，以C3-C8的醇类为溶剂，(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物III)与脱保护剂反应，结晶，得到产物(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物IV)，每1g乙拉西坦所用的脱保护剂的重量比为1∶0.05～0.3。

所述的C3-C8的醇类，为异戊醇，叔丁醇，异丙醇，乙醇，甲醇，优选是异戊醇。

化合物III                                化合物IV