[发明专利]一种分离和纯化奥利司他的方法

说明书

技术领域

本发明属于分离纯化领域，涉及一种化学物质的分离纯化方法，具体地说，涉及一种通过反相高效制备液相色谱法分离纯化奥利司他的方法。

背景技术

奥利司他(Orlistat，Tetrahydolipstat)，化学名为N-甲酰基-L亮氨酸-(S)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基}十二烷基酯((S)-N-formyl leuine(S)-1-[[(2S，3S)-3-hexyl-4-oxo-2oxetanyl]methyl]dodecyl ester)，CAS号为96829-58-2，结构式如下：

奥利司他是一种特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，可以降低与肥胖相关的危险因素和与肥胖相关的其它疾病的发病率，包括高胆固醇血症、II型糖尿病、糖耐量减低、高胰岛素血症、高血压，并可减少脏器中的脂肪含量。适用于肥胖和体重超重者包括那些已经出现与肥胖相关的危险因素的患者的长期治疗。

目前奥利司他的生产方法有两种，一种是通过发酵得到脂抑制素lipstatin，后经催化还原得到奥利司他；另一种途径是通过化学方法直接合成奥利司他。两种途径所得奥利司他均需进一步分离提纯才能达到药用标准。目前奥利司他的分离纯化方式中常用的是结晶法，如CN200510094601，CN00101172.3。中国专利CN00101172.3公开了一种通过双流萃取形式的液-液萃取与逆流萃取形式的反萃取结合的方法来提纯奥利司他中间体lipstatin的方法。该法对奥利司他前躯体lipstatin的纯度要求很高，重量含量高达90％，否则根本无法提纯得到可以药用纯度的奥利司他。而且随着医药标准的提高，该法结晶两次后纯度可达97％的含量也已经不符合现行医药标准。

CN200510094601公开了一种奥利司他的提纯方法，该方法先将奥利司他粗品用中等极性的溶媒溶剂溶解，过滤；滤液结晶后，用非极性溶媒进行重结晶。视杂质的具体情况，重复进行第一步或二步，直到奥利司他纯度符合药用标准的纯度。该方法的优点是所适用的奥利司他的纯度范围大，50％-85％，在低纯度范围内，提纯效果明显。但该提纯方法需要使用大量溶剂，不仅增加了纯化成本，而且增加了环境处理成本；另外结晶法中结晶前后均须多次过滤、转移、洗涤等步骤，且母液中定会有奥利司他的存在，更甚者随着杂质的增大，母液回收变得更加困难，这些因素导致产量的损失显著。现实操作中往往需要多次结晶才能达到期望纯度，结晶过程中需要加热和冷却，这都将大大增加工艺的复杂性，使用更多的有机溶剂，产品损失也更大。更遗憾的是在较高纯度时，结晶法的效果并不明显。结晶三次后的奥利司他含量不大于98.6％，最大单杂仅小于0.5％，继续精制下去的效果也并不明显。

Pierre Barbier与Fernand Schneider(J.Org.Chem.1988，53，1218-1221)采用化学合成法合成奥利司他，将最后一步反应液蒸干后，过硅胶柱，用4∶1的甲苯/乙酸乙酯洗脱，所得奥利司他纯度为80％。U.S.Pat.No.4,598089(Eur.Pat.Appl.129748)中先将奥利司他前驱体lipstatin经一次或多次硅胶和色谱柱纯化，然后催化氢化后得奥利司他再进一步经一根硅胶短柱，氯仿淋洗，实现一定程度的提纯。但最终得到的奥利司他为腊状浅黄色固体，而纯度高的奥利司他应为白色或类白色，说明即使用该方法纯化所得奥利司他仍然纯度不高，且产量不高。过柱缺点包括工艺繁琐，自动化程度低，溶解、过柱、接液、检测等操作将使得操作者更多地暴露于有毒的有机溶剂气氛中，并且形成对工程控制和个人保护设备的依赖。这些操作可能是单调和乏味的。还有一条缺点是现有技术中的过硅胶柱或过色谱柱均是先过柱，后检测的，即检测滞后，这不仅使得操作繁琐，不直观，还大大延长了生产周期，降低了生产效率。基于现有技术中过柱法的分离效果有限，在分离奥利司他的应用中，往往需要多次过柱，进一步增大了劳动强度和生产成本，而且对纯度较高(如质量含量大于95％)的奥利司他的纯化效果很不理想。

以上分离方法都存在分离过程使用大量有机溶剂造成污染成本上升，分离过程复杂、不能进行连续生产，杂质含量大且不能用于一定纯度产品的进一步纯化，因此确定一种过程直观、操作简便、安全环保、适于工业规模上的高纯度奥利司他的制备工艺具有十分重要的意义。

发明内容

为了克服现有奥利司他纯化方法存在的工艺复杂、纯化范围小、环境污染大、样品损失率高的缺陷，本发明提供了一种从奥利司他粗品中回收高纯度奥利司他的分离纯化方法，该分离纯化方法工艺简单、有机溶剂使用量小，产品纯度和回收率高。