[发明专利]吡啶并吡咯三嗪化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种磷脂酰肌醇-3激酶和雷帕霉素靶蛋白的新型的双重抑制剂，其制备方法和用途，具体而言，涉及一种吡啶并吡咯三嗪(Pyrido[3’，2’：3，4]pyrrolo[1，2-f][1，2，4]triazine)化合物，该化合物的制备方法，及其作为磷脂酰肌醇-3激酶和雷帕霉素靶蛋白的双重抑制剂在制备治疗磷脂酰肌醇-3激酶相关疾病如肿瘤的药物中的应用。

背景技术

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)能特异性地催化磷脂酰肌醇(PI)的3位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质，并激活多种细胞内的靶蛋白，参与正常细胞的增殖、分化、存活和迁移。近年的研究表明PI3K及其下游蛋白激酶B(Akt)所组成的信号通路与人类肿瘤的发生密切相关。约三分之二的肿瘤在PI3K及其下游信号通路上表达异常。许多癌症病人放化疗产生耐受性与PI3K/Akt通路激活有关。PI3K抑制剂有可能成为临床上克服放疗耐受性、提高疗效的有效手段。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是蛋白激酶B的重要底物之一，为丝苏氨酸激酶。蛋白激酶B通过两种途径激活雷帕霉素靶蛋白：直接磷酸化mTOR；或者通过失活抑癌基因TSC2来间接增强mTOR的激活。激活的mTOR主要通过调控核蛋白体S6激酶(S6K1，或称P70S6K)、真核细胞翻译起始因子4E(eIF-4E)结合蛋白1(4E-BP1)、信号转导及转录激活因子3(STAT3)等下游信号通路，直接或间接地参与了翻译起始阶段、转录、微丝重组、膜转运、蛋白降解、蛋白激酶C(PKC)通路，核糖体蛋白合成和tRNA合成等多个与细胞增殖和生长有关的环节的调控。因此mTOR是一个细胞生长和增殖的中心调节蛋白，已成为新的抗肿瘤靶点。mTOR的抑制剂以雷帕霉素衍生物为主，尽管取得了很好的进展，但进一步的研究表明，雷帕霉素及其衍生物只能抑制雷帕霉素复合物1(mTOR Complex 1)，不能抑制雷帕霉素复合物2(mTOR Complex 2)，而雷帕霉素复合物2可以使蛋白激酶B的Ser473位点磷酸化并直接激活Akt，同时间接激活雷帕霉素复合物1，从而导致耐药性的产生。

目前报道的PI3K-mTOR的双重抑制剂主要有NVP-BEZ235、XL765、PI103、PF-05212384等，其中三种双重抑制剂进入临床抗肿瘤研究：PF-05212384(I期临床)，XL765(II期临床)，BEZ-235(II期临床)。而PI103由于代谢很快(Cancer Res 2007；67：5840-5850)，未能进入临床研究。近年来有关PI3K-mTOR抑制剂的综述可参考：Current Opinion in Investigational Drugs 201011(6)：615-628；Current Pharmaceutical Design，2010，16(12)：1410-1416。这些文献均未包括或覆盖本发明所涉及的新型化合物的结构、合成方法和用途。由于目前尚无PI3K-mTOR的双重抑制剂被批准上市，寻找新型的PI3K-mTOR抑制剂具有重要意义。

发明内容

技术问题

本发明被设计用于解决上述问题。本发明的目的是提供磷脂酰肌醇-3激酶和雷帕霉素靶蛋白的新型的双重抑制剂，其可成为临床上克服放疗耐受性、提高疗效的有效手段。

技术方案

本发明的一个方面提供了一种新型的吡啶并吡咯三嗪化合物，其具有如下通式I所示的结构：

其中，R₁为下列任意一种取代基：H；OH；直链或支链的饱和或不饱和C₁～C₁₂烃基羰基氧基；含一个杂原子的饱和或不饱和杂环基羰基氧基，其中所述杂原子为氧、氮或者硫，所述杂环基为芳香性的或非芳香性的，并且为五元或者六元环；直链或支链的C₁～C₁₂烷氧基或卤素；其中，所述卤素为F、Cl、Br或I。

本发明的另一方面是提供通式I化合物的制备方法。

本发明的又一方面提供了通式I化合物在制备磷脂酰肌醇-3激酶和雷帕霉素靶蛋白的双重抑制剂的药物中的应用，即在制备治疗磷脂酰肌醇-3激酶相关疾病的药物中的应用。

有益效果

本发明的化合物为一种新型的PI3K-mTOR的双重抑制剂，其在体外活性方面，对ECV-304(人内皮细胞膀胱癌)、Bel-7402(人肝癌)和MCF-7(乳腺癌)具有较强的抗增殖作用，较PI103有所提高。对于HT-29(人结肠癌)的活性有明显增强。

附图说明