[发明专利]阿利克仑、其中间体和药用盐及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及阿利克仑、其中间体和半富马酸盐以及这些物质的制备方法。

背景技术

阿利克仑(Aliskiren)的化学式是C₃₀H₅₃N₃O₆，化学名称是(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，CAS №：173334-57-1，分子量551.76，化学结构式a所示：

阿利克仑是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的肾素抑制剂。临床上，阿利克仑以半富马酸盐的形式使用，是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。在6项8周对2000多例轻至中度高血压患者的安慰剂对照临床研究中，证明了阿利克仑降血压的疗效，此作用可维持长达1年。据预测，至2015年阿利克仑销售额将达21亿美元。

到目前为止，已有US7132569，WO0208172，WO2007/045421，CN101016253、CN101774986等专利公告或公开了阿利克仑及其中间体的合成方法。

US7132569、WO0208172等专利文献公开了以式1a所示的化合物与式1b所示的化合物经偶联反应制备化合物1c，式1c化合物经卤代内酯化反应制得化合物1d，然后与叠氮化物通过取代反应制得式1e化合物；式1e化合物与式1f化合物在2-羟基吡啶和三乙胺存在的情况下，开环得式1g化合物，1g化合物经过催化加氢反应制备阿利克仑(Aliskiren)；合成过程如反应式1所示。

反应式1：

该制备方法需要进行卤代内酯化反应等较为复杂的反应过程，导致产物的收率和纯度较低，副产物较多，不利于工业化生产。

CN1266118等专利披露以2a化合物为原料，与2b化合物通过格式反应制备式2c化合物的方法，如反应式2所示；2c化合物再经过加氢反应、保护和去保护步骤制得阿利克仑。

反应式2：

这个反应中的重要步骤即合成式2b化合物时需要氰化钠三叔丁氧基铝、二异丙基化铝等选择性还原制备醛，反应要求较高，后续纯化工作比较复杂，并且氰化钠三叔丁氧基铝、二异丙基化铝等化合物的使用也导致生产成本居高不下。

WO2007045420等专利文献公开了在制备阿利克仑时对其中的氨基进行保护，但是只对一个氢进行了保护，在对羟基氢化还原反应中，由于氨基上裸露的活泼氢会参与反应，导致关环副产物的生成，从而增加了分离提纯的难度，造成不必要的浪费；制备过程如反应式3所示。

反应式3：

综上分析，现有的阿利克仑或其中间体的合成方法中，不同程度上存在反应原料的成本高，反应过程复杂，中间体晶型差，产品分离纯化困难，产率和纯度较低、反应时间长等缺陷。因此，开发出新的阿利克仑的制备方法，以克服现有某些方面的技术缺陷，满足日益增大的市场需求，具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供新的阿利克仑中间体和药用盐以及合成纯度较高、易纯化的阿利克仑中间体和药用盐的方法。实现这些目的主要是通过，在合成阿利克伦过程中选取对阿利克伦中间体氨基的两个氢进行全保护，形成酰亚胺类化合物，由此得到的中间体晶型较好，后处理过程中容易结晶，分离提纯比较方便，从而更容易地得到纯度较高的阿利克伦产物。

本发明的技术方案如下：

本发明方案包括式I～IV所示的阿利克仑中间体：

其中R为下式a或b所表示的基团

A、B、C、D可以为氢、卤素、芳环，杂环、C_1-6烷基、酯基，

E、F可以为单键、卤素、芳环、杂环、C_1-6烷基。

本发明方案还包括制备上述I～IV阿利克仑中间体以及阿利克仑、阿利克仑半富马酸盐的方法，该方法包括以下步骤：

1)根据专利WO2007045420A披露的方法合成产物，Ia作为合成原料；

2)选取化合物Ia为起始原料，通过催化氢化将叠氮基还原为氨基制得化合物Ib，然后对Ib上的氨基进行保护得化合物Ic，然后Ic上的羧基在硼氢化钠的作用下还原为羟基制得化合物Id，Id上的羟基经铬酐-稀硫酸氧化为醛从而制得化合物Ie；反应过程如下所示：