[发明专利]阿利克仑、其中间体和药用盐及制备方法

权利要求书

1.式I～IV所示的阿利克仑中间体：

其中R为下式a或b所表示的基团，

A、B、C、D可以为氢、卤素、芳环，杂环、C_1-6烷基、酯基，

E、F可以为单键、卤素、芳环、杂环、C_1-6烷基。

2.制备权利要求1所述的II～IV阿利克仑中间体以及阿利克仑、阿利克仑半富马酸盐的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)选取化合物Ia为起始原料，通过催化氢化将叠氮基还原为氨基制得化合物Ib，然后对Ib上的氨基进行保护得化合物Ic，然后Ic上的羧基在硼氢化钠的作用下还原为羟基制得化合物Id，Id上的羟基经铬酐-稀硫酸氧化为醛从而制得化合物Ie；反应过程如下所示：

2)Ie再与芳基锂化物反应制得中间体II，II催化氢化制得粗品III，III可以通过重结晶方法进一步纯化，将纯化后的中间体III与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺反应生成开环中间体IV；反应过程如下所示：

3)IV通过脱保护得到的阿利克伦，阿利克仑在硝酸作用下与反丁烯二酸合成最终产品阿利克伦半富马酸盐；反应过程如下所示：

3.制备权利要求1所述的阿利克仑中间体I的方法，其特征在于，该方法包括：以Ia为起始原料，将Ia上羧基转化为酯基制得化合物Va，再通过催化氢化将Va中的叠氮基还原为氨基制得化合物Vb，然后进一步对Vb上氨基进行保护制得化合物Vc，Vc与芳基溴化物作用生成中间体I；反应过程如下所示：

其中，Z可以为酯基-COOR’，R’可以是低级烷烃，烯烃，炔烃，芳基，取代芳基，杂环基团。

4.根据权利要求1所述的阿利克仑中间体I～IV，其特征在于，其中R为式c所示的基团

5.制备权利要求4所述的阿利克仑中间体的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)在氮气保护下，化合物Ia在氯化亚砜及甲醇作用下由羧酸转化为酯类化合物V₁，V₁通过催化加氢得到氨基化合物V₂；

2)化合物V₂与邻苯二甲酰氯反应，生成氨基保护化合物V₃，将V₃与芳基溴化物反应，得到中间体I₁，I₁在Pd/C催化下加氢还原可得到中间体II₁并进一步还原得到化合物III₁，III₁与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺反应可合成开环中间体IV₁；

反应过程如下所示：