[发明专利]新的氮杂双环[3.2.0]庚-3-基化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物

说明书

本发明涉及新的氮杂双环[3.2.0]庚-3-基化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物。

从它们在体内与中枢组胺能系统的相互作用的药理学观点考虑，本发明化合物具有重要的价值。

由于出生时平均寿命的增加而导致的人口老龄化也使得与年龄有关的神经病理学的发病率大幅度上升，特别是阿尔茨海默病。脑老化、特别是与年龄有关的神经病理学的主要临床表现为记忆和认知功能的缺失，这些表现可能导致痴呆。

神经药理学研究表明，在中枢神经系统中，通过中枢组胺能系统，组胺在生理学或病理生理学状态中发挥神经递质或神经调节剂的作用(Pell和Green，Annu.Rev.Neurosci.，1986，9，209-254；Schwartz等，Physiol.Rev.，1991，71，1-51)。因此，人们已经证明，组胺与各种生理学和行为过程有关，例如体温调节、神经内分泌调节、伤害感受、昼夜节律、发呆的状态、运动性、攻击性、饮食行为、学习和背诵以及突触可塑性(Hass等，组胺能神经元：形态和功能(Histaminergic neurones：morphology and function)，Boca Raton，FL：CRC Press，1991，第196-208页；Brown等，Prog.Neurobiology，2001，63，637-672；Smith等，Neuroimmunomodulation 2007，14，第317-325页)。

在动物中进行的研究表明，组胺的内源性超突触(extra-synaptic)水平的增加使其能够提高警觉性、学习和记忆过程并能够调节食物的摄取(Brown等，Prog.Neurobiol.，2000，63，637-672；Passani等，Neurosci.Biobehav.Rev.，2000，24，107-113)。因此，能够在中枢中增加组胺总量(turn over)或释放的化合物的可能的治疗适应症为治疗与脑老化相关的、与急性和慢性神经退行性疾病相关的以及与神经分裂症相关的认知缺失，也可以 治疗情绪障碍、妥瑞氏综合征(Gulhan Ercan-Sencicek等，New England Journal of Medicine，2010年5月20日，1901-1908)、精神分裂症、睡眠障碍、睡眠-觉醒节律障碍以及注意力缺陷多动综合征。另外，研究表明，向与调节饱腹感有关的中枢下丘脑核中注射组胺能够减少大鼠的进食。而且，已经证明了在遗传性肥胖大鼠中组胺传递的功能降低(Machidori等，Brain Research，1992，590，180-186)。因此，进食行为障碍和肥胖也是本发明化合物的可能的治疗适应症。

本发明涉及新的氮杂双环化合物，由于3-氮杂双环[3.2.0]庚烷环体系的存在，它们与WO2005/089747中所述化合物不同。

令人惊奇的是，与WO2005/089747中化合物在结构方面的不同使得本发明化合物不仅具有显著的改善认知(pro-cognitive)的特性，而且具有强效的唤醒、抗镇静、抗催眠和抗焦虑特性。

在神经学水平上，这些活性的组合不仅开启了与脑老化、神经退行性疾病或颅外伤相关的认知障碍的新的治疗之门，而且也提供了治疗与这些病理相关的心理行为疾病(例如睡眠障碍、情感淡漠和/或抑郁状态)的新的治疗途径。另外，本发明化合物的药理学特征也使其能够作为在精神领域中的新疗法，例如妥瑞氏综合征、精神分裂症、情绪障碍或睡眠障碍。

更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体，还涉及其与可药用的酸或碱形成的加成盐：

其中：

◆ALK代表亚烷基链，

◆W代表基团 

其中R和R′彼此独立代表氢原子或者直链或支链(C₁-C₆)烷基，该烷基任选被一或多个选自卤素、羟基和烷氧基的基团所取代，

应当理解：

-术语“亚烷基，，代表具有2-6个碳原子的直链或支链二价基团，

-术语“烷氧基”代表烷基-氧基团，其中为直链或支链的烷基链具有1-6个碳原子。

所述可药用酸可以包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。

所述可药用碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔-丁基胺等。