[发明专利]阿霉素脂质体及其制备方法

权利要求书

1.一种阿霉素脂质体，其特征在于，其组成及重量百分比如下：

阿霉素                    0.5%～40%

磷脂类物质                10%～90%

胆固醇                    0%～44.5%

PEG脂质衍生物             0%～40%  。

2.如权利要求1所述的阿霉素脂质体，其特征在于，所述的双分子膜材料是磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、心磷脂等天然或合成的磷脂或其衍生物、及上述物质通过常用方法氢化的物质；作为构成双分子膜的主要膜材料可以只含一种磷脂，也可以含有多种磷脂；处方中尚可以加入其他成分，包括糖脂质、胆固醇、谷固醇类中任意一种或多种。

3.如权利要求2所述的阿霉素脂质体，其特征在于，其中所述的脂质体制剂的膜材中磷脂优选HSPC、HEPC、DSPC；“其他成分”优选胆固醇。

4.如权利要求1所述的阿霉素脂质体，其特征在于，其中可加入进一步修饰脂质体表面特征的辅料，可选自聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）、聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油（PEG-DSPG）、聚乙二醇修饰的胆固醇（PEG-CHOL）、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PVP - DSPE）、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油（PVP - DSPG）或者其组合，更优选聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）衍生物。

5.如权利要求4所述的阿霉素脂质体，其特征在于，PEG-DSPE中PEG的分子量通常为200-20000道尔顿，优选1000-7000道尔顿，更优选2000-5000道尔顿；其用量相对于膜脂质的比率通常为0.0-20mol%，优选0.5-10%。

6.如权利要求1所述的阿霉素脂质体，其特征在于，采用pH梯度法、柠檬酸梯度法、硫酸铵梯度法、蔗糖八硫酸酯梯度法、EDTA铵梯度法、金属离子梯度法将药物装载进入脂质体，控制乙醇含量为0-15%（V/V）。

7.如权利要求6所述的阿霉素脂质体，其特征在于，乙醇含量小于10%（V/V）。

8.如权利要求6所述的阿霉素脂质体的制备方法，其特征在于，通过pH梯度法制备阿霉素脂质体，其工艺为：称取处方量氢化大豆磷脂、胆固醇、PEG脂质衍生物，用适量乙醇，包括无水乙醇，于55～65℃水浴搅拌溶解，加入一定浓度pH=4.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，55～65℃水浴搅拌至形成均一的混悬液，探头超声后微孔滤膜过滤，即得空白脂质体混悬液，向其中加入一定量的碱性溶液，即得梯度脂质体。

9.将梯度脂质体与盐酸阿霉素溶液混合，于一定温度下孵育一定时间，即得盐酸阿霉素脂质体；其中枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液浓度为100～500mM，药脂质量比为1：1～1：20，载药温度为45～75℃，载药时间为2～60min，脂质体外水相pH值为5.0～8.0；乙醇含量小于10%（V/V），作为优选，其中枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液浓度为200～400mM，药脂质量比为1：4～1：8，载药温度为50～55℃，载药时间为10～20min，脂质体外水相pH值为6.5～7.5；乙醇含量小于10%（V/V）。