[发明专利]药物组合物

说明书

本申请是申请日为2005年4月29日、发明名称为“药物组合物”的PCT/EP2005/051980的发明专利申请的分案申请，原申请的中国专利申请号为200580013592.X。

本发明涉及含有抗毒蕈碱药物溴环扁吡酯(glycopyrrolate)，例如盐格隆溴铵的药物组合物。特别是，本发明涉及具有长时间稳定性的干粉组合物，和制备它们的方法。

溴环扁吡酯是一种在治疗例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化(CF)和有关呼吸道疾病的病症中有效的抗毒蕈碱药物。已知提供干粉制剂形式的溴环扁吡酯制剂，利用干粉吸入器给药。常用的是溴环扁吡酯的盐例如格隆溴铵。

本发明所用的术语“溴环扁吡酯”包括溴环扁吡酯的盐形式或抗衡离子制剂，例如格隆溴铵，以及分离的立体异构体和立体异构体的混合物。也包括溴环扁吡酯的衍生物。

WO 01/76575公开了通过干粉吸入器递送溴环扁吡酯。此申请中公开的制剂可以含有硬脂酸镁以改进干粉的分散作用并且通过控制释放溴环扁吡酯达到协助延长治疗效果。研究表明该制剂的治疗效果可以超过12小时或少于12小时。WO 01/76575还公开硬脂酸镁以特定方式应用于微粉化溴环扁吡酯颗粒的表面上，随后用于具有延迟释放性质的吸入制剂。

WO 00/28979简要公开了含有0.2％w/w福莫特罗和0.5％w/w溴环扁吡酯的联合形式并且含有一般在转鼓混合机内与乳糖载体(98.8％w/w)混合的0.5％w/w硬脂酸镁的干粉组合物。它声称硬脂酸镁对该制剂具有避免水分侵入有害作用的保护效果。

WO 96/23485，WO 01/78694，WO01/78695，WO 02/43701和WO 02/00197均公开了硬脂酸镁与干粉吸入体系合用与不含有此添加剂的制剂相比可以改进制剂中微粉化药物颗粒的分散性。改进药物颗粒分散性的添加剂材料常常称作力控制剂(force control agent)。

然而，在研发用于干粉吸入器的干粉制剂来治疗COPD、哮喘、CF和有关呼吸性疾病的工作中，已经发现上述文献未教导令人满意的溴环扁吡酯的强效和稳定干粉制剂的制备内容。

已经发现按照现有技术得到的微粉化粉末的溴环扁吡酯在储存稳定性上存在问题，甚至在该制剂包括改进分散性或者防水的添加物质例如硬脂酸镁的情况下也是如此，如WO 00/28979所述。

事实上，已经发现溴环扁吡酯在其稳定性上存在严重问题，尤其是直接按照常规微粉化过程时。任何药物，尤其是溴环扁吡酯的微粉化可以包括将较粗糙料粉注入到包括多重高速碰撞的体系中。通常未微粉化药物的原料粉是以基本上大于10μm的粒径存在。微粉化过程的目的是将初级粒径减小至足以递送到呼吸道内的尺寸。例如，已知适当的尺寸可以是10-0.1μm，并且优选6-0.1μm或者5-0.5μm。

多重高速碰撞用于微粉化来达到将颗粒破碎成所需尺寸的研磨作用。另外公认的是此研磨作用还可以导致非晶体物质的产生，尤其是在颗粒表面上。此类非晶体物质可以是无定形物质。

从格隆溴铵粉末的研究已经发现非晶体或无定形格隆溴铵物质的存在可造成严重的物理不稳定性。这种不稳定性似乎归因于无定形部分对水分的过分吸收，造成部分溶出，并且随后重结晶。无定形溴环扁吡酯似乎当储存在低至30％的相对湿度时过度吸收水，表明该无定形溴环扁吡酯内在的不稳定性，甚至在一般认为“干燥”的条件下也如此。事实上，仅仅吸取非常少量的水(少至约4％)被认为足以引起重结晶。所以，溴环扁吡酯与大多数活性剂相比非常不稳定，包括那些一般被认为对水分敏感的活性剂。

冷冻干燥可以获得100％无定形溴环扁吡酯。发现这种无定形溴环扁吡酯非常吸湿。在室温下下储存这种无定形溴环扁吡酯(30-50％RH(相对湿度)/21-25℃)导致在数分钟内转化为极粘的物块。通过DVS(动态蒸汽吸附作用)证实了这种吸湿性(RH＞0％)，DVS是一种水分吸附分析，并且在试验后无定形成为结晶并且是板结固体。

通过DSC(差示扫描量热法)测定的干燥无定形溴环扁吡酯样本的玻璃转化温度为65℃。从许多物质发现水分起着增塑剂的作用，即，它降低玻璃转化温度。人们认为在这种情况中玻璃转化可以降低至室温以下(低至30-40％RH)并且出现结晶。在结晶之前样本变粘。所以，结果是先前为无定形的重结晶部分在结晶部分之间成为胶体的形式，与烧结过程相似。

同样地，无定形溴环扁吡酯是利用Büchi实验室喷雾干燥器通过喷雾干燥1％的药物水溶液来制成的。立刻将粉末收集在收集漩流器内，该粉末形成一种湿的浆液而无法回收到干粉。