[发明专利]一种苯乙醇胺类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种苯乙醇胺类化合物的合成方法。   

背景技术

哮喘是一种常见的疾病，目前已发现一些用于治疗哮喘的b₂-受体激动剂，中国专利01128234.7公开了一种新的苯乙醇胺类化合物，其具有较好的b₂-受体兴奋作用。在该专利中对这些苯乙醇胺类化合物的制备方法进行了描述。其合成路线如下所示：

其中R₁: F or CF₃

 R₂: Cl or Br

由于该方法合成路线长，需要经十步反应制得最终产品，并且收率较低，故设计了本发明中的较短的合成路线，并提高了收率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的苯乙醇胺类化合物的合成方法。

本发明涉及如式（Ⅰ）化合物及其药用盐的制备方法：

          

其中：R₁为选自CF₃、CN、X（X=F、Cl和Br）、CH₃SO₂、CF₃SO₂、和NO₂等吸电基；R₂为H、CN、X(X=F、Cl和Br)；R₃为C_1-10直链或支链烷基，C_2-10直链或支链烷氧烷基，C_1-10脂肪醇，或C_3-6环烷基。

在本发明中， R₁优选为CF₃或F。

在本发明中，“药用盐”指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了式I的化合物的生物有效性和特性，且与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的盐。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸和硝酸的那些，衍生于有机酸如乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的那些。碱加成盐的实例包括衍生于铵，钾，和钠的那些。在本发明中，本发明化合物特别优选的药用盐为盐酸盐或氢溴酸盐。

本发明提供的式（I）化合物的制备方法包括以下步骤：

其中R₁: F or  CF₃

 R₂: Cl or Br

 R₃: or   or    or  

Reagent：1、NaI,NCS,AcOH

        2、SO₂Cl₂，CHCl₃  or  Br₂,CH₃COOH     

        3、CO,PdCl₂（dppf），Et₃SiH,Na₂CO₃，DMF

        4、ylide   

        5、NH₂R₃,C₂H₅OH,HCl

其中原料药式（1）化合物为市售商品，生产厂家为上海嘉辰化工有限公司。

式（1）化合物与碘化钠和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应，生成式（2）化合物，其中使用的溶剂为冰乙酸，反应温度为30-100℃，反应时间为1-5小时。

式（2）化合物与磺酰氯（SO₂Cl₂）反应，生成式（3）化合物（R₂为Cl），其中使用的溶剂为氯仿，反应温度为70℃，反应时间为24小时；式（2）化合物与溴素反应生成式（3）化合物（R₂为Br），其中使用的溶剂为冰醋酸，反应温度为-5℃，反应时间为20分钟。

式（3）化合物与一氧化碳、三乙基硅烷和碳酸钠反应，生成式（4）化合物，其中使用的溶剂为DMF，使用的催化剂为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，反应温度为60-120℃，反应时间为18-20小时。