[发明专利]一种制备布地奈德的新的16,17-二羟基中间体

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新孕甾化合物以及该化合物在制备布地奈德中的应用。 

背景技术：

布地奈德(budesonide，Bud)是一种非卤代糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、止痒及抗渗出的作用，临床上被广泛用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性支气管炎。2001年10月美国FDA批准其口服肠溶制剂用于维持治疗涉及回肠和(或)升结肠的轻、中度节段性回肠炎即Crohn病(Crohn’5disease)。 

Bud的化学名是16α，17α-22R，S-亚丁基二氧-11β，21-二羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮。它是一个差向异构体，22R型异构体的活性是22S型的2倍。原料药为白色无嗅无味的结晶性粉末，不溶于水和庚烷，微溶于乙醇，易溶于氯仿。 

Bud能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少，活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放，减轻平滑肌的收缩反应。体外实验表明，Bud对糖皮质激素受体的亲和力比氢化可的松高195倍，比泼尼松龙高15倍。与目前临床上常用于支气管哮喘治疗的二丙酸倍氯米松及丙酸氟替卡松相比，Bud在肺内沉积率高，滞留时间较长，局部抗炎作用较强，消除速率快，且不良反应少。 

1961年，SeymourBernstein等发现了16α，17α-二取代亚甲基双氧结构甾族化合物，认为这种化合物具有较高的抗炎活性，同时还介绍了22位无立体选择性的地奈德的合成过程。用16α-羟基泼尼松龙在盐酸的作用下，与丙酮反应，即生成16α，17α-二羟基孕甾缩酮化合物()，反应式如下。 

1975年，R.Brnasttnad等(US3928326，3929768)报道了其他的醛或酮代替丙酮与16α-羟基泼尼松龙反应，得到具有更高抗炎作用的肾上腺皮质激素。他们用正丁醛与16α-羟基泼尼松龙进行反应，合成出了布地奈德，用HPLC分析出两种异构体比例22R∶225＝50∶50，并用NMR和质谱分别为两种异构体行表征。对大鼠进行抗炎实验，证实相对于氟替卡松丙酮化合物，布地奈德较高的局部抗炎作用，同时其全身活性比氟替卡松丙酮化合物低4-7倍。反应过程为，在二噁烷作溶剂中，用70％高氯酸作催化剂，使正丁醛与16α-羟基泼尼松龙在室温下进行反应3h。反应完毕后，用二氯甲烷稀释，再用10％碳酸钾水溶液调节pH值，然后以无水硫酸镁 干燥。减压蒸馏后用二氯甲烷、石油醚重结晶，过滤，干燥，得到含量为94.4％的布地奈德，HPLC分析出R、S异构体比例为50∶50。 

1991年，H及.Gerrti等改进了上述方法，简化了反应过程，使得整个反应更加经济可行。他们用乙睛代替二噁烷作反应的溶剂，用对甲苯磺酸催化16α-羟基泼尼松龙与正丁醛进行反应，反应温度为25℃，反应时间约为3h，R、S异构体比例为50∶50。 

1985年，M.Peter等(EPO164636)报道了可由地奈德与正丁醛经过转缩醛反应得到布地奈德的方法。研究了地奈德和正丁醛可在70％氢氟酸溶液中进行反应，反应温度为0℃，反应时间约为1h，可得到两种异构体比例为22R∶225＝91∶9的布地奈德。 

由于氢氟酸不易控制，1987年，J.Edid等用70％高氯酸作催化剂，正丁醛和地奈德在二氯甲烷中进行反应，向反应体系中加入二氧化硅、玻璃、陶瓷等惰性材料颗粒作为分散相，室温下反应进行16h，用二氯甲烷和石油醚进行重结晶，得到的布地奈德两种异构体比例为22R∶22S＝95∶5。 

1992年，U.H.Teresa等以21-乙酰氧基-16α-羟基泼尼松龙为原料，75％氢氟酸作催化剂，在0℃下与正丁醛反应h3，反应完毕将反应液倒入冰水中，用氨水中和，然后氯仿萃取、浓缩，浓缩液经乙醇重结晶，可得到21-乙酰氧基布地奈德，两种异构体比例为95∶5。再将21-乙酰氧基布地奈德溶于甲醇中，加入10％碳酸钾，在0℃下进行水解反应约1.5小时，乙酸乙酷重结晶后，得到的布地奈德两种异构体22R∶22S＝99∶1。 

上述方法中C11位都有一个自由的β-羟基，1998年，L.L.FiliPPo等采用氢溴酸或氢碘酸作为催化剂，以不同结构的化合物为原料，通过缩醛化或转缩醛反应，能够控制22位立体异构选择性得到布地奈德。反应的原料可以是下列各种类似物，在C9和C11位间也可以存在双键。采用这种方法的结果，得到的布地奈德两种异构体比例22R∶22S可控制在50∶50到60∶40之间。