[发明专利]一种合成山楂酸的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及植物中含量低的山楂酸的可适合工业化生产的化学合成方法。

背景技术

山楂酸(maslinic acid，MA)是一种齐墩果烷型五环三萜酸，主要存在于油橄榄、蛇麻草、水杨梅、薄荷、丁香、红枣、山楂、石榴和鼠尾草等天然植物中。近年来的研究表明山楂酸具有诸多药理活性，如抗艾滋病病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗寄生虫、减肥和保健美容等，特别是在治疗二型糖尿病方面。该化合物的结构如下：

目前山楂酸的主要来源：1)植物提取。2)经半合成路线制备。

2002年2月14日，国际专利WO0212159公开了一种山楂酸的植物提取制备工艺。

2003年10月15日，中国专利1449372A公开了一种由油橄榄和/或由橄榄油制备过程中得到的产品来制备齐墩果酸和/或山楂酸的方法。

2005年7月6日，中国专利1634971A公开了一种由3-羰基熊果酸酯、3-羰基齐墩果酸酯为起始原料制备科罗索酸和山楂酸的方法，将3-羰基熊果酸酯和3-羰基齐墩果酸酯经酸催化的烯醇化酯化反应、硼氢化氧化反应、催化氢解反应或卤解反应分别制得科罗索酸和山楂酸。

2010年1月6日，中国专利101619088A公开了一种山楂酸衍生物及其制备和应用。以天然产物齐墩果酸为原料，先经氧化得到相应的3-羰基衍生物，再在C2-，C3-位并杂环的山楂酸衍生物。

现有技术中：以植物提取制备山楂酸，提取效率低，周期长，原料资源浪费严重。化学合成方法，弊端在于先进行酰化保护，再脱保护达到合成目的，步骤复杂，工艺路线繁琐。另外，利用间氯过氧苯甲酸进行反应，原料造价高，反应条件极端，后处理使用DCC，污染环境。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种以齐墩果酸为起始原料合成山楂酸的工艺方法，有效地解决了现有技术存在的问题。

本发明提供的工艺方法，包括以下3个步骤：

1)齐墩果酸与琼斯试剂氧化反应，制成3-羰基齐墩果酸；

2)3-羰基齐墩果酸与过硫酸氢钾反应，制成2α-羟基-3-羰基齐墩果酸；

3)2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与硼氢化钠还原反应，得到产品山楂酸。

作为本发明的优选的具体操作为：

(1)在N₂保护下，将齐墩果酸溶解于丙酮与DMF的混合溶剂中，丙酮-DMF比例为3ml∶0.2-1.5ml；混合溶剂与齐墩果酸用量比为20-30ml∶1g；在0℃下，按照齐墩果酸和琼斯试剂1g∶3-5ml的比例，缓慢滴加琼斯试剂；滴加完毕后，升至室温反应1-3小时；监测反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加异丙醇，齐墩果酸与异丙醇用量比为1g∶20-35ml；反应体系倒入冰水中析出固体，抽滤干燥得白色固体3-羰基齐墩果酸。

(2)将3-羰基齐墩果酸溶于甲醇中，室温下缓慢滴加0.05％硫酸-甲醇溶液，3-羰基齐墩果酸与0.05％硫酸-甲醇用量比为1g∶30-50ml；滴加完毕后按照3-羰基齐墩果酸与过硫酸氢钾1g∶0.8-1.3g的比例加入过硫酸氢钾，避光反应5-8小时；反应完毕，滴加5％硫代硫酸钠，二氯甲烷萃取，饱和NaCl水洗，无水硫酸镁干燥，滤液蒸干得白色固体2α-羟基-3-羰基齐墩果酸。

(3)2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与硼氢化钠发生还原反应，用量比为1-1.5g∶1g；反应溶剂为四氢呋喃，2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与四氢呋喃用量比为1g∶10-15ml；反应催化剂为甲醇，2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与甲醇用量比为1g∶10-25ml，冰浴下缓慢滴加；反应5h，监测反应完毕，将反应体系倒入5％冰盐酸溶液中，调节PH至弱酸性，二氯甲烷萃取三次；经乙醇∶水＝3∶1重结晶得白色粉末状固体山楂酸。

其中，步骤1)产物通过反复水洗即可除去溶剂与未反应的原料，得到单一白色固体。

步骤2)中反应溶剂采用滴加方式加入，避光反应优选7小时，即可得到纯度较高的中间产物，无需经过纯化即可进行下步反应，对后续反应无影响。

步骤3)中，溶剂可选DME，THF。催化剂甲醇采用滴加方式加入，滴加温度优选为-10℃，反应时间优选为5小时，固体用二氯甲烷反复萃取三次，即可除去有机盐成分。重结晶体系优选乙醇-水体系。

采用本发明的方法制备山楂酸，反应经历步骤简单，工艺路线简化，折损率低；反应条件容易满足易于控制；反应环境友好，适合工业化生产。

附图说明

图1是本发明方法的反应流程示意图。

具体实施方式