[发明专利]新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含可生物降解聚合物的微针贴剂及其制备方法，属于医药领域。

技术背景

具有生物活性的多肽或蛋白类等生物大分子药物，由于其独特的治疗作用和良好的疗效，在肿瘤、糖尿病、肝炎等疾病及组织再生的治疗中发挥着日益重要的作用。然而，由于其具有分子量高、不易透过生物膜、容易被胃肠道降解以及在体内半衰期短等缺陷，临床上的主要剂型是水溶液或冻干粉针注射剂。药物到达吞噬细胞、树突细胞等抗原提呈细胞(APCs)的转运效率非常低，并且绝大多数药物在未转运至细胞前就已经降解，因此导致抗原表达和提呈水平低，免疫效果不理想，难以有效给药。同时，注射制剂使用过程中会引起患者疼痛，患者也会有被感染的危险，而且重复注射给药给患者带来了痛苦和不便。

经皮给药制剂能够克服口服和注射制剂的缺陷，能够将药物缓慢地从皮肤释放到人体内，避免肝脏首过效应；表皮没有酶富集，避免了药物的降解；而且使用操作简单，患者自行即可上药使用；因此，它已经逐渐发展成熟为非常有效的非口服给药控释系统。但是，传统的透皮贴剂仅仅适合一小部分理化和药代性质适宜的小分子，而大部分药物成分如分子量超过500的大分子多肽和蛋白质类药物不能以治疗速率透过皮肤进入体内。已有研究者采用离子导入技术、电致孔导入技术、超声导入技术等来提高药物渗透速率，但是此类技术并不适合于所有药物；同时它们也会造成患者的疼痛和不方便，不利于使用。

微针经皮给药技术是一种具有微米尺度的针尖呈对成圆锥形或者非对称斜面形的经皮给药技术。其表面是一片微针阵列，能够使透皮贴剂的方便使用和皮下注射针的广泛性相结合。能够刺透皮肤角质层而不触及深层组织的神经即可提供药物传输的微米级通道，因此，不引起任何疼痛和刺激。不但体积小，而且在性能上具有常规方法所不可比拟的特性-精确、无痛、高效、便利。微针阵列经皮给药可以形成定位于活性表皮层的药物通道-这是一种高效的抗原提呈细胞(APCs)，从而起到主动靶向APCs的作用。通过使用微针贴剂，皮肤可以有效运载药物，并且可以引起最小创伤，以无痛的方式给药，病人可以自己操作，并且可以达到长效缓释的目的。

目前用于制备微针的材料主要有金属、硅和聚合物。但是由于微针体积很小，形状特殊，在插入皮肤过程中金属和硅自身发生断裂破碎是有可能的，尽管制备微针的材料都是选用生物相容性好的，但很难预计这类材料长期停留在皮肤内不会造成任何不良影响。基于此原因，聚合物微针越来越引起人们的关注。Faiz Feisal Sherman等人在专利US 6,451,240，US 6,312,612中公布了X-射线法制备PMMA聚合物微针阵列，用于从皮肤抽血液或将药物注射入皮肤。LEE Seung-seob等人在WO 2004062899以及其相应的中国专利CN 100513145中公布了以LIGA工艺制备了PMMA微针。GHARTEY-TA-GOE，Esi等人在WO 2009048607中适合疫苗给药的可生物降解聚合物微针，制备这些微针的聚合物包括PLA、PGA、PLGA、PCL、PEG及其共聚物。Jung-Hwan Park等人在US 20020082543中公开了PLA、PGA聚合物微针的制备。

但是适合制备聚合物微针的PLA、PGA、PLGA具有较高的熔融温度，其在制备微针时就需要较高的温度(＞120oC)，因此不适用于对高温敏感的蛋白或者多肽类药物；并且PLA、PLGA和PGA聚合物具有明显的酸催化特性，微针降解过程中会产生酸性物质，不利于保持酸性敏感的生物大分子活性，因而限制了其在控制释放领域中的应用。

聚对二氧环己酮(PPDO)是近年来FDA批准用于人体的新的可生物降解聚合物，为一种白色的半结晶性聚酯，聚合物链段中醚键的存在使它具有很好的柔顺性，其作为可吸收缝目前已经得到了广泛的应用。其结晶度较高，使材料刚化，其力学性能与聚乳酸等同类型的聚酯类似；可以用于骨固定装置-骨钉，并且是踝骨骨折时用于固定的最好和最有效的选择。其在体内的降解不需要特殊酶的参与，代谢产物经三羧酸循环后由呼吸道、尿道及粪便排出体外。同时，其具有较低的熔点110oC，可以有效地降低制备微针时温度，从而减少多肽和疫苗类药物变性，增加药物的有效利用。而且，文献和专利中报到的用于微针制备的可生物降解聚合物品种单一，无法满足多种不同药物控制释放的要求，对二氧环己酮(PDO)可与多种药学上的常规聚合物相互聚合，满足不同微针贴剂的需要。

基于上述科学和技术问题，本发明人创造性地将含PDO的聚合物或PPDO用于微针贴剂的制备。

发明内容