[发明专利]1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的改进的制备方法，所制备的该化合物是用于制备治疗骨质疏松症药物——拉索昔芬(lasofoxifene，6S-苯基-5R-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚-(2S，3S)-酒石酸盐)的关键中间体。

背景技术

美国专利US3274213(路线1)和US6441193(路线2)中分别描述了1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法，

将此两篇文献引入本文作为参考。

美国专利US3274213以1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷和6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮为原料，先将1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷制备成格氏试剂，然后通过格氏反应生成1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。该路线虽然简洁，但是格氏试剂制备操作复杂、难于控制且此反应用量相当于3倍6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的用量，造成原料的巨大浪费，并且由于2-位苯基位阻影响，此反应收率低(文献未报道收率，相似结构收率为27％)。

美国专利US6441193以1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷和6-甲氧基萘满酮为原料，通过n-BuLi偶联生成1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷，然后在过溴化的吡啶嗡盐存在下生成溴代物，溴代物在Pd(Ph₃P)₄、PhB(OH)₂条件下进行Suzuki偶联反应，共经历三步反应得到1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。此路线总收率为42％，但路线较长，第一步产物后处理繁琐，需减压蒸除杂质，第三步使用的催化剂Pd(Ph₃P)₄价格较昂贵，整条路线成本较高。

发明内容

基于以上两条路线存在的缺点，申请人对1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(式I化合物)的制备方法进行改进。

考虑到6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(式II化合物)的2-位阻较大，申请人先将1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(式III化合物)制备成位阻较小的亲核试剂，然后进攻酮羰基，生成1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。本发明合成方法如路线3所示。

因此，本发明的目的在于提供一种制备式(I)化合物的方法，

该方法包括在有机锂试剂和惰性溶剂存在的情况下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应的步骤，

具体地，本发明提供了一种改进的用于制备1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法，该方法包括以下步骤：

1)1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷在有机锂试剂及惰性溶剂存在下，低温反应生成取代的苯基锂试剂((4-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)苯基)锂)；

2)低温下将6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮滴加到制备好的取代的苯基锂试剂中，生成1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。

优选地，有机锂试剂可以为正丁基锂。

优选地，本发明方法的反应温度可以为-90至0℃；更优选地，反应温度可以为-90至-60℃。

本发明所述惰性溶剂可以选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲苯；优选地，所述惰性溶剂为四氢呋喃。

根据本发明，可以在反应液中加入催化剂，所述催化剂可以是无水氯化铈。

根据本发明，上述式(II)化合物和式(III)化合物的摩尔比范围为1∶1至1∶10；优选式(II)化合物和式(III)化合物的摩尔比范围为1∶1至1∶3。