[发明专利]天冬氨酸-环糊精共聚物及中间聚合物，制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种天冬氨酸-环糊精共聚物及其制备方法和用途，本发明还涉及一种用于该共聚物的中间聚合物接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸及其制备方法。 

背景技术

环糊精是淀粉在环糊精葡萄糖转移酶(CGT)作用下所产生的一组由吡喃型葡萄糖单元以α-1，4-糖苷键联结而成环状低聚糖，其为白色结晶性粉末。环糊精的分子结构较为特殊，为略呈锥状的圆筒结构，其外表面具有亲水性，而内部是一个具有一定尺寸的疏水空腔，这使得环糊精具备了“外亲水、内疏水”的独特性质。这种特殊的结构可以使环糊精能够包络许多化合物，如无机化合物，有机化合物，稀有气体等。因此，环糊精已经发展成为了超分子化学的一种重要主体，并在食品、制药、农业、化妆品、纺织、纳米涂料、化学分析、分子识别和催化反应等领域得到了广泛的应用(Szejtli，J.，Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry，Chemical Reviews，1998，98：1743-1754.)。环糊精需要进行活性官能团修饰才能进行下一步的聚合以得到高分子量的环糊精聚合物，如“Trotta，F.，Ferruti，P.，Ranucci，E.，Veglia，M.，Baggiani，C.，Giovannoli，C.，Polycarboxylated derivatives of β-cyclodextrin，Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry，2001，39：139-143.”中提到可以利用环糊精同马来酸酐进行反应得到含有双键的环糊精丁烯酸基酯。 

环糊精及其衍生物已经被广泛应用于药物缓释制剂和改善药物水溶性方面。可以用来被包络的药物有：甲萘醌，苯巴比妥，水杨酸，氟比洛芬， 异丙氧黄酮，布洛芬，甲苯磺丁脲，全反式维甲酸，卡马西平，桂利嗪，地西泮，萘普生，苯妥英，环己烯巴比妥，硫喷妥钠，维生素，吡罗昔康，苄萘酸酯，吲哚美辛，倍氯米松二丙酸盐，熊去氧胆酸，保泰松，酮咯酸，硝酸异山梨酯，醋酸布舍瑞林，尼卡地平，利阿唑，泼尼松龙，托萘酯，阿苯达唑，黄体酮，酮洛芬等。如布洛芬是一种非甾体消炎药物，但由于其在水中的溶解度非常低，在常温下低于0.01g/100ml，使得其药效的发挥受到了一定的限制(Mallick，S.，Pattnaik，S.，Swain，K.，De，P.K.，Saha，A.，Ghoshal，G.，Mondal，A.，Formation of physically stable amorphous phase of ibuprofen by solid state milling with kaolin.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2008，68(2)：346-351)。为了提高布洛芬在水中的溶解度，很多研究者关注于利用环糊精单元的包络吸附特性来作为载体增加布洛芬在水溶液中的溶解度，25℃下β-环糊精在水中的溶解度为1.88g/100ml，在理论上可以将布洛芬的溶解度提高为0.34g/100ml，仍然较低，也就限制了对布洛芬在水中溶解度的提高，因而需要对环糊精进行修饰，以提高载体的溶解度，如“Moneghini，M.，Bellich，B.，Baxa，P.，Princivalle，F.，Microwave generated solid dispersions containing Ibuprofen，International Journal of Pharmaceutics，2008，361(1-2)：125-130”中提到的选择布洛芬和羟丙基环糊精为1∶1和1∶2，在微波辐射条件下制备了环糊精布洛芬包合物，取代度为0.8的羟丙基环糊精25℃下在水中的溶解度约为15g/100ml，在理论上可以将布洛芬的溶解度提高为2.73g/100ml。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的提高难水溶性药物的方法效果不理想，以及现有改性环糊精对所述药物的水溶性提高幅度有限的缺陷，从而提供了一种新的天冬氨酸-环糊精共聚物及其制备方法和用途，以及在该制备方法中所使用的一种接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨 酸及其制备方法。本发明的天冬氨酸-环糊精共聚物能够很大程度地提高难溶性或不溶性药物的水溶性，并且该共聚物具有良好的生物相容性，毒副作用小，与药物的包络方法简单易操作，具有广泛的应用前景。