[发明专利]一种4―乙酰氧基―2―氮杂环丁酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明是关于一种培南类药物中间体4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法。 

背景技术

4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，化学名称(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮。 

英文名：(3R，4R)-4-Acetoxy-3-[(1’R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-2-azetidinone；业内简称4AA； 

它作为一种重要的医药中间体，是生产培南类抗生素如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和多利培南等不可缺少的中间体产品。 

现有技术中，4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成路线有多种。 

1983年，Shiozaki M.等(Chemistry Letters，1983，2，169-172)以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料经溴代、酯化、格氏反应、还原、羟基保护、开环和氧化断裂等步骤合成4AA。该合成路线较长，收率较低，原料成本高，操作复杂，而且反应中用到大量硫酸汞等污染严重的试剂，不适合大生产。 

1998年，Lee M.J.等(WO 9807690[P].AI 1998，2，26)报道了一条以L-苏氨酸为原料经取代、缩合、环化等反应得到4AA的合成路线。该路线产品易得，但Pb₃O₄用量较大，是原料的二倍，对环境污染较大。 

张万斌等(CN 1803807A[P]，2006，1，12)采用氧化法合成4AA，以(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮为原料，RuCl₃为催化剂，在过氧乙酸与无水醋酸钠作用下氧化制得4AA。该方法用到昂贵的RuCl₃催化剂，成本较高。 

Cozzi F.等(Chirality，1998，10，91-94)报道了一种类似烯醇-亚胺环加成的方法合成4AA。该法经成环、羧酸化、氧化和脱保护四步合成4AA，以较高的收率和较好的立体选择性制备4AA，其合成路线如下： 

此工艺以对甲氧基苯基(PMP)作为N的保护基团，最后又采用大量的硝酸铈铵(Cerium Ammonium Nitr，简称CAN)来脱出保护基，成本高、环境污染大。而且Pd(PPh₃)₄也是一种昂贵的试剂，Pb(OAc)₄使环境污染严重，不适于工业化生产。现有技术的工艺路线各有弊端，在4AA合成过程中原料成本高、周期长和环境污染严重等问题。 

发明内容

本发明的目的，是研究改进4AA合成的工艺路线，通过改变起始原料，缩短了反应周期，改善了反应体系；使用环境友好催化剂，避免了环境污染；加入相转移催化剂，提高了产品的收率，得到一条适合工业化生产的4AA合成路线。 

本发明研究的合成路线如下： 

本发明是通过如下技术方案实施的： 

研究一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于： 

(1)起始原料是如结构式Ⅰ所示的N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺化合物，和如结构式Ⅱ所示的(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯化合物； 

(2)包括以下三步反应： 

步骤①，在以三乙胺为缚酸剂、三氯甲烷为溶剂、四氯化钛为催化剂的条件下，由如结构式Ⅰ所示的N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺化合物，与如结构式Ⅱ所示的(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯化合物，制备如结构式Ⅲ所示的(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮化合物； 

式中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基(tert-butyldimethylsilyl，简称TBDMS)，Py为2-吡啶基； 

所述的摩尔比为：化合物Ⅰ∶化合物Ⅱ＝1∶1～1.5；