[发明专利]一种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制备方法及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其是一种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制备方法及其制剂。

背景技术

氟苯尼考(florfenicol)又名氟洛芬、氟甲砜霉素，是由美国Schering-Plough公司在70年代末为寻求更好的氯霉素类衍生物中研制开发的产品，化学名称：D (+)-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇。氟苯尼考是一种氯霉素类的兽用广谱抗菌药，抗菌活性高于氯霉素及甲砜霉素，尤其对一些耐氯霉素及甲砜霉素的细菌仍然表现出较高的抗菌活性。

氟苯尼考是一种专门用于动物保健市场的新型氯霉素类抗生素，其最大的特点是抗菌谱广，吸收良好，体内分布广泛，特别是无潜在致再生障碍性贫血作用对敏感菌所致的动物疾病疗效显著,是治疗伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门杆菌引起的各种感染的首选药。由于氯霉素有严重致再生障碍性贫血的不良反应,已禁用于食品动物,因此,在食品动物疾病防治上,氟苯尼考具有广阔的应用前景。

在国内，氟苯尼考已被批准用于猪、牛、禽、鱼等多种动物,应用制剂主要为预混剂、注射剂和可溶性粉等。不同制剂的应用目的各异，疗效也有一定差异。氟苯尼考预混剂、可溶性粉和注射剂对鸡大肠杆菌病的有效率分别为70%、90%和93.3%，氟苯尼考饮水剂和注射剂可有效控制重症大肠杆菌病，预混剂可作为预防用药或早期轻度感染的治疗。

氟苯尼考自身的水溶性很差，为了解决氟苯尼考水溶性的问题，目前国内的水溶性氟苯尼考主要是从改变药物剂型的角度来增加它的水溶性，国外已经开始通过分子修饰来达到水溶的目的，如采用氟苯尼考磷酸酯等方法增加氟苯尼考的水溶性，但反应条件苛刻，步骤繁琐，产品价格昂贵，不易于大规模生产。

发明内容

为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制备方法，具有操作简单、反应步骤少、收率高、成本低的优点。

一种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在有机溶剂中加入摩尔比为1︰1.5~2的氟苯尼考和琥珀酸酐，加入催化剂，－5℃～40℃下反应3～7小时，反应结束后调节pH至2～5，用有机溶剂萃取，分离有机层，再用旋转蒸发除去有机层中的有机溶剂，得到白色固体，即水溶性氟苯尼考琥珀酸酯。

反应式如下：

    

进一步地，为了提高产品纯度，还可以将反应所得水溶性氟苯尼考琥珀酸酯用有机溶剂溶解，加入活性炭除去杂质，脱去溶剂后用乙醚洗涤，得高纯度的水溶性氟苯尼考琥珀酸酯。

所述催化剂优选为DMAP，氟苯尼考与催化剂的摩尔比为1︰0.005。

所述催化剂优选为三乙胺，氟苯尼考与催化剂的摩尔比为1︰1.2～2.5。

所述催化剂优选为吡啶，氟苯尼考与催化剂的摩尔比为1︰2。

所述催化剂优选为2,4-二甲基吡啶，氟苯尼考与催化剂的摩尔比为1︰0.2～0.5。

所述有机溶剂可以是二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、石油醚或DMSO中的一种。

使用本发明的方法制备水溶性氟苯尼考琥珀酸酯，具有操作简单、反应步骤少、收率高、成本低的优点，有利于实现工业化生产。

本发明的另一个目的在于提供一种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制剂，其特征在于，所述制剂由水溶性氟苯尼考琥珀酸酯与碱性盐类物质、无水硫酸钠混合而成，氟苯尼考琥珀酸酯和碱性盐类物质、无水硫酸钠的质量比为1︰0.05～0.2︰1～100。

所述碱性盐类物质可以是碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种。

将氟苯尼考琥珀酸酯与碱性盐类物质混合配制而成制剂，可以大幅提高氟苯尼考琥珀酸酯在水中的溶解度至60g/100g，增加制剂的生物利用度。

具体实施方式

（1）制备水溶性氟苯尼考琥珀酸酯

实施例1

称取71.6g (0.2 mol ) 氟苯尼考、40g (0.4 mol ) 琥珀酸酐和600ml二氯甲烷一起加入到三口圆底烧瓶中，搅拌使溶液呈均匀的白色悬浮液。称取0.122g (0.001mol ) DMAP加入到三口圆底烧瓶中，常温下（室温约25℃）磁力搅拌反应，料液逐渐变清，直至呈现无色澄清溶液，反应时间约4 h 。用TLC检测无反应原料，表明反应完全。