[发明专利]一种头孢他啶中间体的合成工艺

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，更具体的说，是涉及一种头孢他啶中间体的合成工艺。

背景技术：

头孢他啶为无色或微黄色粉末，加水即泡腾溶解生成澄明药液。因浓度的不同，药液可由浅黄色至琥珀色，新制备液的pH为6～8。头孢他啶为第三代头孢菌素类抗生素，抗菌活力较强，抗菌谱较广，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对革兰阳性菌、阴性菌产生的β内酰胺酶具有高度的稳定性，对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性，特别是对于绿脓杆菌作用最强抗生素。

头孢他啶可用于治疗单纯的感染或由两种以上敏感菌引起的混合感染。临床上主要用于败血症、菌血症、支气管炎、肺炎、胸膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、前列腺炎、膀胱炎、耳鼻咽喉感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、盆腔炎及烧伤等。

头孢他啶侧链酸为药物头孢他啶的中间体，分子式为C₁₃H₁₉N₃O₅S，其结构式如下图所示。

头孢他啶侧链酸是半合成头孢他啶药物的重要中间体之一，它的品质和收率直接影响到所合成药物头孢他啶的质量好坏和成本。近年来，针对头孢他啶侧链酸的合成方法有很多，但大都合成步骤长、后处理难，收率低，限制了头孢他啶的发展。

发明内容：

本发明就是针对上述问题，提供了一种合成简单、耗时短、收率高的头孢他啶中间体的合成工艺。

为了实现本发明的上述目的，本发明的合成步骤为：向装有冷凝管和机械搅拌的四口瓶中加入化合物头孢他啶侧链酸乙酯35～40g，反应溶剂为甲醇和水的混合溶剂，体积比为V_甲醇∶V_水＝3∶1～1∶3，加入NaOH，m_{头孢他啶侧链酸乙酯}∶m_NaOH＝1∶1～1∶2，在15～60℃下搅拌反应8h；用TLC跟踪反应；结束后，加入活性炭2g搅拌1h，滤除不溶物；滤液降温至20℃，用1mol/L盐酸调至pH为7；40～45℃下减压蒸馏回收甲醇，剩余物溶于75ml水中，用1mol/L盐酸调至pH值为3；降温到5℃，继续搅拌30min，抽滤，依次用水50mL、乙腈50ml洗涤滤饼，真空干燥，得到浅黄色固体。

反应方程式为：

本发明的有益效果：

1.本发明合成简单、后处理容易；

2.本发明合成收率为86％。

具体实施方式：

本发明的合成步骤为：向装有冷凝管和机械搅拌的四口瓶中加入化合物头孢他啶侧链酸乙酯35～40g，反应溶剂为甲醇和水的混合溶剂，体积比为V_甲醇∶V_水＝3∶1～1∶3，加入NaOH，m_{头孢他啶侧链酸乙酯}∶m_NaOH＝1∶1～1∶2，在15～60℃下搅拌反应8h；用TLC跟踪反应；结束后，加入活性炭2g搅拌1h，滤除不溶物；滤液降温至20℃，用1mol/L盐酸调至pH为7；40～45℃下减压蒸馏回收甲醇，剩余物溶于75ml水中，用1mol/L盐酸调至pH值为3；降温到5℃，继续搅拌30min，抽滤，依次用水50mL、乙腈50ml洗涤滤饼，真空干燥，得到浅黄色固体。

本发明选择溶剂组成、碱用量、反应温度作为影响合成收率的因素，可见表1、表2、表3。

表1不同溶剂对产物收率的影响

表2碱的用量对产物合成收率的影响

表3温度对产物合成收率的影响

作为一种优选方案，本发明的合成步骤为：V_甲醇∶V_水＝2∶1，m_{头孢他啶侧链酸乙酯}∶m_NaOH＝1∶1.6，反应温度为45～50℃。