[发明专利]生物粘着性药物释放系统

说明书

本申请是申请日为2002年7月29日、申请号为02127087.2、发明名称为“生物粘着性药物释放系统”的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种新的pH基本为中性的阴道药物释放系统，适于在阴道腔内缓和地释放具有治疗活性的物质，以优化与治疗活性物质相关的治愈率。阴道药物释放系统包含pH基本为中性的乳剂，此乳剂内有含有两相的药球，内相为水溶相，外相为水不溶相或膜，其中水溶性的内相含有一或多种治疗活性药物。本阴道药物释放系统的一个新的方面是内部的水溶相含有酸性缓冲相，它可以为等渗、高渗或低渗。本发明还涉及一种用这些药物释放系统治疗阴道疾病的方法。

背景技术

药物的一个主要类别是用于妇科生殖系统以诊断、预防、减缓、处置及治愈疾病，及防止或促进妊娠。通常这包括活性药物直接释放到阴道腔及其周围。

因为阴道腔处于使其成为疾病和感染的目标的条件下，实现这些治疗剂的释放的系统通常为凝胶、泡沫、霜剂、栓剂和快速溶解的片剂等剂型。这些释放系统，无论制备的配方和方法如何，已证明它们在阴道腔内按控制方式以3个小时或更长的周期释放活性剂的能力方面有一些困难。在延长的时间周期内向此区域释放活性剂是十分困难的。

阴道腔含有分泌腺而显示水性环境，其分泌液产生在4.5-5.5范围内的酸性pH。由于温暖、湿润和黑暗，阴道的环境有助于细菌、真菌、酵母和其他微生物的生长。另外，从生理结构看阴道是月经碎片、性交的残余精液和不良细菌、真菌、酵母及其它微生物的出入通道。例如在性交或在月经棉条插入时，阴道腔也有相当程度的物理变形。

有药物特性的活性剂已被开发，并被批准用于治疗阴道腔的病痛及防止妊娠。这些活性剂包括抗真菌剂、杀精子剂等。然而，由于已知释放系统的不足，难于达到这些活性剂的最优的潜在效果。目前批准或进而适用于阴道腔内的系统在持久释放药物活性剂方面显示出一些困难。对于与美感有关的系统，例如酸化剂和除臭剂也是这样。

现在作为阴道释放系统的大多数凝胶、泡沫剂、霜剂、栓剂和片剂几乎在塞入阴道腔内后立即分解，并在阴道壁有极小的生物粘附。这被认为是由于它们的水混溶性和/或它们在37℃(体温)缺乏物理稳定性。因此，它们由于活性剂快速、不受控制的释放而显示有限的效果。另外，常规的剂型通常有泄漏和滴漏。为使这些快速泄漏减小到最小程度，最常规的剂型是在夜间病人临睡前以俯卧位给药。

一种改进的释放系统将活性剂输送到发挥作用、吸收的部位，或以预定方式使用。这与常规的需要频繁重复给药以达到活性剂的理想水平的立即释放系统形成对照。改进的释放系统的一个优点是，因为阴道腔内的药物水平保持在恒定的等级，所以每天的给药次数少于常规的系统。另外，现有技术的控制释放系统不影响治疗疾病所需的总天数。

改进的药物释放系统的制剂可以采用乳剂。乳剂通常有高的自由能量保护屏障。特别地，本领域将有相对高的水与油的比例，并有高的自由能的乳剂称为“高内相乳剂”(“HIPE’s”)。HIPE’s已用于多种用途，例如燃料、农业喷雾剂、纺织品印刷、食品、家庭和工业清洁、化妆品和药品，及灭火剂。HIPE’s也用于制备聚合物泡沫类材料。例如，参见美国专利U.S.Patent No.3,988,508(“Lissant”)；和美国专利U.S.PatentNo.5,189,070(“Brownscombe等”)，将每个都全文结合于此作为参考。

已知HIPE’s的最突出的特点是：在胃肠道和/或消化道的乳剂型分解，并失去内相能量，这使乳剂在粘膜上融合成连续的膜。

本领域已知一些用于输送药物的控制释放乳剂。例如，全文结合于此作为参考的美国专利U.S.Patent No.5,298,246(“Yano等”)，公开了通过口服给药促进亲脂性药物吸收能力的水包油型乳剂。通过加入磷酸钠等渗缓冲液(pH7.0)使乳剂保持稳定。

全文结合于此作为参考的美国专利U.S.Patent No.5,622,657(“Takada等”)，公开了一种制备能延续释放的微粒制剂的方法。这些制剂可以包括油包水型乳剂，并可以通过阴道给药。

全文结合于此作为参考的美国专利U.S.Patent No.5,733,939(“Fuhrman等”)公开了治疗包括阴道粘膜的粘膜炎症，炎症的常规的药物释放剂型。这些参考文献讨论了有连续气态或液态碳氟化合物相和不连续的水相的凝胶类乳剂。