[发明专利]菲并吲哚里西啶生物碱衍生物及其盐和抗癌活性

说明书

技术领域

本发明涉及菲并吲哚里西啶生物碱衍生物及其盐和抗癌活性。

背景技术

WO03070166公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用，CN200610129555.1公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物及其盐在农药上的应用，CN10134848.3公开了菲并吲哚里西啶衍生物的制备。

发明内容

本发明的目的是提供菲并吲哚里西啶生物碱衍生物及其盐和抗癌活性。菲并吲哚里西啶生物碱衍生物及其盐发现具有很好的抗癌活性。

本发明的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物是具有如下通式(I)所示结构的化合物：

本发明的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物的盐是具有如下通式(II)所示结构的化合物：

式中，

R¹和R²分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH₂O、一个至二个OCH₂CH₂O；

R³分别代表氢、羟基、卤素原子、氰基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷基羰氧基、-4碳烷氧基羰氧基及其立体异构体；

R⁴分别代表氢、甲基；

R⁵-R⁷分别代表氢、羟基、卤素原子、氰基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷基羰氧基、1-4碳烷氧基羰氧基；

与氮原子相连的标*的手性碳原子为R、S构型，或其不同比例的混合物；

HX代表无机酸和有机酸，HX代表无机酸时，分别选自如下所示无机酸：HCl、HBr、HI，HX代表有机酸时，分别选自如下所示有机酸：丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸、山梨酸。

通式为(Ia和IIa)的化合物显示出特别优异的抗癌活性，式中R¹代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH₂O、一个至二个OCH₂CH₂O；R²代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH₂O、一个至二个OCH₂CH₂O；R³分别代表氢、羟基、卤素原子、氰基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷基羰氧基、1-4碳烷氧基羰氧基及其立体异构体；与氮原子相连的标*的手性碳原子为R、S构型，或其不同比例的混合物；HX代表无机酸和有机酸，HX代表无机酸时，分别选自如下所示无机酸：HCl、HBr、HI，HX代表有机酸时，分别选自如下所示有机酸：丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸、山梨酸。

优选的S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羟基菲并吲哚里西啶(4)显示出特别优异的抗癌活性。

本发明提供的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物及其盐(I和II)具有很好的抗癌活性，能很好地抑制人肺腺癌A-549和人白血病HL-60。

具体实施方式

下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。

实施例1：S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羟基菲并吲哚里西啶(4)的合成

(E)-2-(4-乙酰氧苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸的合成

在1000mL四口瓶中加入4-羟基苯乙酸(66.8g)，3，4-二甲氧基苯甲醛(83.0g)，乙酸酐(200mL)，三乙胺(66.7g)，加热回流9小时，加入水，过滤，乙醇洗，干燥后得产物(E)-2-(4-乙酰氧苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(117.4g)，收率78％，熔点244-247℃。

(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯的合成