[发明专利]一种5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及来氟米特的一种关键中间体5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法，以及制备高纯来氟米特的方法。

发明背景

来氟米特，化合物名为N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰胺，结构式如式I所示，是一种具有抗增殖活性的免疫调节剂，用于治疗类风湿性关节炎，有助于改善关节疼痛等类风湿症状。

现有技术中有多篇文献均公开了利用5-甲基异恶唑-4-甲酸与二氯亚砜反应，经过分馏纯化得到中间体5-甲基异恶唑-4-甲酰氯，该中间体通过与对三氟甲基苯胺反应得到来氟米特的方法。比如WO03042193A1中公开了将5-甲基异恶唑-4-甲酸与重蒸的二氯亚砜混合，加入无水甲苯，在氮气保护条件下回流反应。反应完成后，将得到的棕色溶液在85-90℃温度下分馏，得到约8-10ml淡黄色油状物。在氮气保护条件下，将得到的淡黄色油状物与对三氟甲基苯胺混合，用无水甲苯稀释，降温至0-4℃，向体系中滴加三乙胺，滴加完成后，室温反应过夜。将产生的固体滤除，甲苯洗涤滤饼。母液用6MHCl洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去甲苯，得到淡黄色固体；用甲苯重结晶后可得含量为99.8％的来氟米特。其反应路线如下图所示：

在WO0160363A1中公开了与上述相似的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的合成方法，但是在来氟米特合成步骤中，反应体系由有机相改为水相反应，降低成本，简化操作。

现有技术的方法均采用了氯化亚砜作为氯代试剂制备关键中间体5-甲基异恶唑-4-甲酰氯。氯化亚砜作为氯代试剂的反应经典，也较完全；但氯化亚砜对设备的腐蚀较为严重，工业尾气中含有大量窒息性的二氧化硫，属于国家环保严格控制的气体之一，三废处理困难。而且，氯化亚砜的运输和使用受到严格控制，对反应设备密封性要求很高，投资也较大，生产操作安全性差。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种工艺简单、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废产生、适合于工业化生产的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法，以及用此方法制备的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯用于制备高纯来氟米特的方法。

本发明的技术方案如下：

本发明以5-甲基异恶唑-4-甲酸为起始原料，与氯代试剂在有机胺催化剂的作用下反应，制得5-甲基异恶唑-4-甲酰氯(中间体)，其中，所述氯代试剂是双光气或三光气。

将该中间体5-甲基异恶唑-4-甲酰氯与对三氟甲基苯胺在水相体系中反应得到来氟米特粗品，将来氟米特粗品用乙醇与非水溶性有机溶剂的混合溶剂重结晶得到高纯度的来氟米特。反应路线如下：

术语说明：

双光气，化学名氯甲酸三氯甲酯；

三光气，化学名二(三氯甲基)碳酸酯。

更加详细的制备方法说明如下：

一种5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法，步骤如下：

(1)氯代试剂用有机溶剂I溶解，制成氯代试剂溶液，所述氯代试剂是双光气或三光气；

(2)将5-甲基异恶唑-4-甲酸加入到有机溶剂II中，并加入有机胺催化剂，振摇，固体全部溶清，与步骤(1)制得的氯代试剂溶液混合，于0～60℃搅拌反应1-20h；

(3)反应完成后，抽滤除去不溶物，旋蒸母液，得到油状物5-甲基异恶唑-4-甲酰氯。

本发明上述方法制备的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯作为中间体制备高纯来氟米特，继续以下步骤：

(4)将对三氟甲基苯胺在水相体系中溶解，与步骤(3)得到的5-甲基异恶唑-4-甲酰氯于10～50℃保温反应0.5～5h。反应结束后，抽滤，将得到的滤饼用体积比浓度为40-55％的乙醇打浆，抽滤得到固体粉末。室温真空干燥，得到来氟米特粗品；

(5)将步骤(4)得到的来氟米特粗品用乙醇/非水溶性有机溶剂＝(1～3)∶1体积比的混合溶剂重结晶，冰浴析晶后，抽滤得到白色结晶性粉末，即来氟米特纯品。

上述方法中，氯代试剂优选三光气。

上述方法中，反应物投料摩尔比为5-甲基异恶唑-4-甲酸∶三光气∶有机胺＝1∶0.4～3∶0.5～1；优选摩尔比5-甲基异恶唑-4-甲酸∶三光气∶有机胺＝1∶(0.4～0.8)∶(0.8～1)。以双光气作为氯代试剂，其投料量为三光气的1.5倍，其他原料加量不变。

上述方法中，所述的有机胺催化剂选自：三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶；优选吡啶或三乙胺。有机胺的加量为催化量。