[发明专利]艾塞那肽缓释制剂的制备工艺研究

说明书

技术领域

艾塞那肽缓释制剂的制备，涉及艾塞那肽药物制剂的研究，尤其是艾塞那肽缓释制剂的研究。

背景技术

艾塞那肽(Exenatide)是Exendin-4的人工合成物，Exendin-4是美国西南部的大毒蜥在进食时所分泌唾液中的一种含有39个氨基酸的多肽，分子式C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S，分子量4186.57。

其氨基酸组成为：

H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂

Exendin-4是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，与哺乳动物的GLP-1氨基酸序列具有53％同源性，是有效的GLP-1受体激动剂，具有葡萄糖依赖型控制血糖浓度、刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胰岛B细胞凋亡、减缓胃排空、减小食欲等生理活性，适于II型糖尿病的治疗。Exendin-4的这些生理活性与GLP-1相似，但GLP-1在体内迅速的被二肽基肽酶IV(DPP-IV)所降解，半衰期只有1-2分钟，会很快被清除，而Exendin-4不易被DPP-IV降解，对DPP-IV的清除具有一定的抵抗作用，在体内循环的半衰期较长，可以达到60-90分钟。

目前，艾塞那肽用于治疗II型糖尿病的研究已经越来越多，且其新药上市申请(NDA)已于2005年4月获美国FDA批准，用于改善使用二甲双胍和磺酰脲类药物不理想的II型糖尿病患者的血糖控制。临床结果显示，艾塞那肽用于糖尿病治疗效果明显，且副反应较小，但是每天两次的皮下给药给病人带来很多不便，其缓释制剂则可以明显的提高病人的顺应性。

发明内容

本发明的目的是为了解决艾塞那肽频繁注射给药的不足，提供一种可以一周、二周、三周或四周给药一次的艾塞那肽缓释制剂。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种注射用缓释制剂，其药物的活性成分是艾塞那肽，药物的辅料包括：PLGA、蛋白多肽稳定剂。通过热熔挤出技术，将其制备成为条状药物，然后切段，粉碎，洗突释，冷冻干燥制成。另附注射用溶剂。

一种注射用缓释制剂，其活性成分为艾塞那肽，每支注射剂中艾塞那肽含量为0mg-10mg。

一种注射用缓释制剂，聚乳酸-羟基乙酸[poly(lactide-co-glycolide)，PLGA]是由乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)以不同比例嵌段共聚而成的一种高分子材料，具有良好的生物相容性和可降解性，其最终产物是二氧化碳和水。本发明所述的PLGA是LA∶GA＝25∶75～85∶15，粘度为0.15～1.8。在进行热熔混合时，PLGA与艾塞那肽投料质量比为0～100。

一种注射用缓释制剂，蛋白多肽稳定剂包括甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚维酮(PVA)、聚山梨酯20、聚山梨酯80中的一种或多种的混合物。蛋白多肽稳定剂可以保护蛋白多肽在缓释制剂制备过程中的稳定性。每支缓释制剂所含保护剂的量为0g～2g。

一种注射用缓释制剂，其注射用溶剂可以使药物悬浮，从而使给药均匀、顺利。注射用溶剂中包含羧甲基纤维素钠、甘露醇中的一种或其混合物。每支注射用溶剂含羧甲基纤维素钠或甘露醇的量为0g～1g。

一种注射用缓释制剂，采用热熔挤出仪进行热熔挤出，采用的热熔挤出仪为同向双螺杆热熔挤出机，药物在热熔挤出机中可以多位点给药，多位点混合。在不同的位点其热熔混合温度不同。各区段温度范围可设定为：Die区，45～90℃；10-4区，45～90℃；3，2区，45～80℃。各区段温度的设定可根据药物性质而定。在进行热熔混合时，双螺杆转速可设定为0～500rpm。

一种注射用缓释制剂，在进行粉碎时，采用球磨机或粉碎机，可将药物粉碎至粒径为0～150μm。

一种注射用缓释制剂，在粉碎时，微粒表面有一定质量的游离药物，造成给药后艾塞那肽在体内的突释现象。故需要对粉碎后的药物进行洗突释。洗突释的溶剂为注射用水。

艾塞那肽用于治疗糖尿病，给药频繁，将其制备成为缓释制剂，可方便患者使用，简单易行，提高患者用药的顺应性，提高了患者的生活质量。

具体实施方式