[发明专利]一种磺酰基异喹啉衍生物的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗蛛网膜下腔出血引起的脑痉挛药物的精制方法，具体指一种磺酰基异喹啉衍生物，即通用名为盐酸法舒地尔的药物精制方法，属于医药领域。

背景技术

盐酸法舒地尔是一种磺酰基异喹啉衍生物，其英文名为FasudilHydrochloride，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐，分子式为C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl，化学结构式如下：

盐酸法舒地尔是日本旭化成株式会社开发的一种新型细胞内钙离子拮抗剂，具有脑血管扩张等作用，临床上用于治疗蛛网膜下腔出血引起的脑痉挛，1995年6月在日本上市，目前已经广泛应用于临床。

专利文献US4678783和EP0187371中，采用如下合成制备路线：

通过磺化、氯化、取代、成盐和精制，合成了盐酸法舒地尔。

专利CN1183782A中，描述了取代反应的方法，在冰冷却下，3小时内将含有5.0千克5-异喹啉磺酰氯的40升氯仿溶液滴加到含有8.8千克1，4-二氮杂环庚烷的40升氯仿溶液内，得到一混合物，接着在冰冷却下搅拌所得混合物1小时以完成反应，再经过柱色谱纯化反应液，然后成盐、精制，得到盐酸法舒地尔。

专利CN101723934A，提供了一种盐酸法舒地尔的精制方法，其步骤为：1.脱色：取经树脂吸附后的法舒地尔溶液，加入活性炭，混合，过滤，滤液待用；2.洗涤：取滤液，加入纯化水，洗涤，分层，弃去水层；3.酸化成盐：取油相，加入纯化水，用盐酸调pH，使之酸化成盐，收集水相；4.结晶：取水相，加入正丁醇，充分混合后开始减压共沸结晶，适时补加正丁醇，以维持料液的稠度，直至母液中水分含量降低到一定值后，停止结晶，过滤，干燥，得到盐酸法舒地尔精品。

综上所述，在现有的专利文献中，取代反应后，均需采用柱色谱的方法纯化，这些方法操作复杂，生产周期长，生产成本高，不适合大批量生产。因此，需要开发一种既易于工业化生产又能保证产品质量的盐酸法舒地尔精制方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种磺酰基异喹啉衍生物，即盐酸法舒地尔的精制方法，该种方法能够简化操作流程，降低生产成本，提高产品质量，将为工业化生产带来极大的便利。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

一种磺酰基异喹啉衍生物的精制方法，在磺化、氯化和取代反应后，对含磺酰基异喹啉衍生物粗品的反应液进行纯化，得到磺酰基异喹啉衍生物粗品的晶体，再经成盐得到磺酰基异喹啉衍生物精品，其中，所述的纯化的步骤包括：水洗、浓缩、酸化、萃取和析晶；所述的成盐为一步精制成盐，即将现有技术中磺酰基异喹啉衍生物粗品的成盐及其后的精制合为一步。

其中，所述的纯化包括如下步骤：

1)水洗：取代反应结束后，向得到的含有磺酰基异喹啉衍生物粗品(即法舒地尔)的二氯甲烷溶液中，加入纯化水，充分搅拌，静置分层，分离水层，用二氯甲烷反提水层，然后合并有机层；其中，纯化水的加入量为溶液体积的1/10～1/2，优选1/8～1/6，有机溶剂的加入量为水层体积的1/2～1倍。在这一步中，反提水层的有机溶剂可以选二氯甲烷或三氯甲烷，但要与前一阶段取代反应的溶液一致，考虑到毒性，取代反应和反提水层的溶剂一般都选二氯甲烷。

2)浓缩：在30℃以下，将二氯甲烷层浓缩并过滤，向滤液中加入纯化水，调节温度至30～40℃；将二氯甲烷层浓缩至原体积的1/4～1/2，优选为1/3；纯化水加入量为滤液体积的1/10～1/4，优选为1/7～1/5。

3)酸化：加入盐酸调节pH值至弱酸性，使pH值为4.0～5.0。

4)萃取：充分搅拌酸化后的溶液，静置分层，弃有机层，取水层。

5)析晶：在水层中，加入碱性物质调节pH值至弱碱性，使pH值为8.0～9.0，降温至0～5℃，析晶5～20小时，趁冷过滤，用0～5℃的纯化水洗涤滤饼，干燥，得到磺酰基异喹啉衍生物粗品(即法舒地尔)的晶体；加入的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾和碳酸钠的一种或多种，可以为固体或水溶液形式。

所述的精制成盐的步骤如下：