[发明专利]一种替加环素中间体及其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物有机合成领域，特别是涉及一种合成替加环素中间体及其盐的工艺。

背景技术

替加环素(Tigecycline)化学名为[4S-(4α，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，其结构式如下所示：

(10)替加环素

替加环素为新一类抗生素——甘氨酰四环素(glycylcycline)的第一个上市品种，主要用于治疗由革兰阴性和阳性致病菌、厌氧菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)感染导致的复杂性腹腔内感染、皮肤和皮肤组织感染(cSSSI)，肺炎球菌感染等。本品由惠氏公司(Wyeth)研制成功，并于2005年7月在美国首次获准上市。临床医学研究表明，替加环素不良反应轻微罕见，具有优良的药理活性和安全性，是抗生素领域中药理作用比较新颖的一类。因此，替加环素的开发具有广阔的市场前景。

关于替加环素的合成，文献报道的合成方法主要是以米诺环素为原料，经过对9位的硝化、还原和酰化反应得到替加环素。具体有以下三种：

第一种是文献Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)1459-1462报道的将9-氨基米诺环素和叔丁氨基乙酰氯直接进行酰化反应得到替加环素或者先和溴乙酰溴进行酰化反应得到9-溴乙酰胺基米诺环素后再和叔丁胺反应得到替加环素：

替加环素的合成路线一

第二种是US5675030报道的将9-氨基米诺环素或其盐在酸清除剂存在下进行氯乙酰化得到9-氯乙酰氨基米诺环素或其盐，再和叔丁氨反应得到替加环素：

替加环素的合成路线二

第三种是WO2006130500报道的将盐酸米诺环素9位一锅法消化还原后得到9-氨基米诺环素或其盐，然后在水溶液进行酰基化反应得到替加环素：

替加环素的合成路线三

第一种方法不仅收率较低(50～60％)，而且杂质较多，特别是反应引起的4位差向异构体杂质含量较大。第二种方法虽然氯乙酰化这一步收率达到90％，但是和叔丁氨反应的收率同样较低(50％)，同时路线相对较长。第三步反应收率和产品纯度都比较好。

米诺环素是上世纪70年代开发的一种半合成四环素，是以盐酸去甲基金霉素(通过生物发酵获得)为原料，通过脱羟基和脱氯反应得到山环素，然后硝化得到7位和9位的混合消化产物，分离得到7-硝基山环素，再用Pd/C和甲醛还原甲基化得到米诺环素，合成路线如下：

米诺环素的合成路线

从上述可以看出，这种方法在消化反应时会产生9-硝基山环素这个杂质，需要分离和提纯，使得收率降低。

也有先在9位占位再对7位硝化还原后再甲基化，最后脱去占位基团获得米诺环素，或者是对11a位氯化再对7位重氮化然后水解得到7-氨基山环素，最后二甲基化得到米诺环素。后面两种方法反应步骤较长，收率降低，因此这使得米诺环素的制备成本较高。这也使得上述三条替加环素的合成路线受到原料米诺环素的制约，成本较高。

因此，开发一条能够解决上述不足的工艺路线具有重要的意义和价值。

发明内容

本发明的技术问题是提供一种合成替加环素中间体的新方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种如式(1)所示替加环素中间体及其盐的制备方法，包括如下步骤A-步骤C：

步骤A：式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐与式(3)所示的卤代乙酸酐或式(4)所示的卤代乙酰卤反应制得式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐；其中L指溴或氯原子；

步骤B：将式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐通过硝化反应制得式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐；

步骤C：式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在Pd/C、甲醛和氢气存在下发生还原甲基化，制得式(1)所示的9-卤代乙酰胺米诺环素或其盐；

下面就各个反应步骤做具体说明：