[发明专利]一种替加环素中间体及其盐的制备方法

权利要求书

1.一种如式(1)所示的替加环素中间体及其盐的制备方法，包括如下步骤：

步骤A：式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐与式(3)所示的卤代乙酸酐或式(4)所示的卤代乙酰卤反应制得式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐；其中L指溴或氯原子；

步骤B：将式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐通过硝化反应制得式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐；

步骤C：式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在Pd/C、甲醛和氢气存在下发生还原甲基化，制得式(1)所示的9-卤代乙酰胺米诺环素或其盐；

2.如权利要求1所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于所述的步骤A具体包括：在氮气氛中，式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在有机碱或金属碳酸盐存在下与式(3)所示的卤代乙酸酐或式(4)所示的卤代乙酰卤，在有机溶剂A中于-15～-25℃温度条件下进行反应，充分反应后分离得到式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐。

3.如权利要求2所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于步骤A中所述的有机溶剂A选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃。

4.如权利要求2所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于步骤A中所述的有机碱为三乙胺；所述的金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。

5.如权利要求2～4之一所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于步骤A中所述的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐：卤代乙酸酐或卤代乙酰卤：有机碱或金属碳酸盐的投料摩尔比为1∶1～3∶1～6。

6.如权利要求1所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于所述的步骤B具体包括：式(5)所示的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在HNO₃/H₂SO₄或者硝酸盐/H₂SO₄硝化体系中，于-40～-10℃进行硝化反应，充分反应后分离得到式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐。

7.如权利要求6所述的替加环素及其盐的制备方法，其特征在于步骤B中，所述的9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐与HNO₃或者硝酸盐的投料摩尔比为1∶1～1.3；浓硫酸的加入量以9-卤代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐的质量计为10～50ml/g。

8.如权利要求1所述的替加环素中间体及其盐的制备方法，其特征在于所述的步骤C具体包括：在反应溶剂中，式(6)所示的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐在Pd/C、甲醛和氢气存在下于5～40℃、氢气压力为1～4atm条件下进行反应，充分反应后经分离得到式(1)所示的9-卤代乙酰胺米诺环素或它的盐。

9.如权利要求8所述的替加环素的制备方法，其特征在于步骤C中所述的反应溶剂为乙二醇甲醚和水的混合溶液。

10.如权利要求8或9所述的替加环素中间体的制备方法，其特征在于步骤C中，所述的9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐与甲醛的投料摩尔比为1∶5～30；所述Pd/C的投料质量为9-卤代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四环素或其盐质量的10～20％。