[发明专利]一种喹唑啉衍生物及其制备方法和制备抗癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物与化工领域，涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法，以及其在制备用于抗癌药物中的用途。

背景技术

癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。

以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方向。与端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征：有三个或者更多的平面芳环结构；一条或则几条生理条件下带正电荷的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与端粒DNA的相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，从而抑制癌细胞的复制。

吲哚喹啉类化合物是自然界中比较稀少的一种生物碱，具有四个平面芳环的结构，quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表，这两种化合物分别于1977年和1929年从西非植物Cryptolepis sanguinolenta中首次分离出来。本研究小组先后报道了一系列11位氨基侧链取代的吲哚喹啉类衍生物(J.Med.Chem.2005，48，7315-7321；J.Med.Chem.2008，51，6381-6392)通过与端粒G-四链体DNA相互作用抑制端粒酶活性，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用。

尽管吲哚喹啉类化合物的抗癌效果已经得到证实，但是由于目前已有的多种吲哚喹啉类化合物对G-四链体DNA的选择能力仍有待提高，同时由于自然界中吲哚喹啉类化合物的资源有限，目前，吲哚喹啉类化合物在抗癌方面的应用仍存在较大的限制。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种能更为有效抑制癌细胞且便于人工合成的喹唑啉衍生物。

本发明的另一个目的在于提供该喹唑啉衍生物的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供该喹唑啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。

本发明根据一些与端粒DNA相互作用的小分子化合物的结构特征，以11位取代的吲哚喹啉为先导化合物，在保留11位的氨基侧链的基础上，将吲哚喹啉四环母体中的五元环开环，利用电子等排原理将喹啉环4位-CH-换成-N-，得到2位苯基取代的喹唑啉为母体骨架，同时在取代苯环2位引入一条侧链，设计出一系列与端粒DNA相互作用的喹唑啉类衍生物。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案实现上述目的：

本发明提供了一种喹唑啉衍生物，其结构式为：

其中各基团可以为以下任一组合：

组合一：

R₁为NH(CH₂)_mNR₅或NH(CH₂)_m-Ar；R₂为NHCO(CH₂)_n NR₅、NHCO(CH₂)_n-Ar、NHCO(CH₂)_nNH(CH₂)_nNR₅或NHCO(CH₂)_nNH(CH₂)_n-Ar；R₃为F、C1、Br、I、H、CH₃、SO₂CH₃或OCH₃；R₄为H。

其中，m＝2、3或4；n＝1、2、3、4或5；-Ar为芳香环或芳香杂环；R₅为C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。

组合二：