[发明专利]一种不对称Michael加成反应的手性催化剂及其制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及不对称Michael 加成反应领域，具体为一种不对称Michael 加成反应的手性催化剂及其制备方法。

背景技术

Michael 加成反应是非常重要的碳-碳健形成反应，尤其硝基烯烃与醛酮的加成的加成产物是β-氨基酸等重要化合物的前体。其仲胺的催化机理是仲胺与醛或酮形成活性很高的亚胺，从而活化醛酮来达到催化硝基烯烃与醛酮反应的效果。Michael 加成反应是一类很有用的有机反应，不对称的Michael 加成反应现在更是成为了研究热点。现有技术中不对称Michael 加成反应催化剂催化反应时间长，又或者是合成原料较贵不利于催化剂的工业推广。

发明内容

本发明的目的是为了提供了一种不对称Michael 加成反应的手性催化剂，以解决现有技术催化时间长，合成原料贵的问题。

本发明的另一个目的，是为了提供这种手性催化剂的制备方法方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现。

本发明所述的不对称Michael 加成反应的手性催化剂，表达式为：

。

这种不对称Michael 加成反应的手性催化剂的制备方法，具体步骤如下：

1) 氮气保护下将（S）-联萘酚二酸（8.79 - 9.8g），草酰氯（14-20 mL）和吡啶（0.5-0.6 mL）的100-140 mL的二氯甲烷的混合溶液室温搅拌4小时，然后回流过夜；冷却后蒸干，用正己烷洗涤，过滤，滤液蒸干得到的固体，立即将固体慢慢滴入KSCN(硫氰化钾)（0.533 -1.0 g）的丙酮（10 -15 mL）中，室温搅拌2小时，过滤，直接用于下一步；该步骤合成式为：

；

2) 将L-proline(L-脯氨酸)（8.5-13.5g），CH₂Cl₂（20-40 mL）和1M NaOH溶液（10-20mL）的混合物剧烈搅拌，然后将(Boc)₂O（15.8-25.1g）溶解在CH₂Cl₂（10-30 mL）中缓慢的滴入；剧烈搅拌过夜，用1 M HCl溶液调pH值为3~5，分液，水层用CH₂Cl₂萃取，合并有机层，干燥，蒸干，过柱得到白色固体。该步骤合成式为：

；

3）BOC-L-Proline(BOC-L-脯氨酸)（15 - 21.5 g）溶解在20-40mL CH₂Cl₂中，加入K₂CO₃（32 - 42 g）和20 mL DMF(二甲基甲酰胺)，室温搅拌半小时，然后加入MeI（17 - 21 g）室温搅拌过夜，水洗，干燥，快速过柱得产物；该步骤合成式为：

；

4）BOC-L-脯氨酸甲酯（17 - 23 g）溶解在20 - 40 mL乙醇中，加入NaBH₄（7.3 - 11.4 g）和LiCl（8 -12.3 g），室温搅拌4小时，水洗，干燥，快速过柱得产物；该步骤合成式为：

；

5）BOC-L-脯氨醇（15 - 20.2 g）溶解在40 - 60 mL的吡啶当中，0℃加入TsCl （18 - 28.5 g），搅拌3小时，用稀酸洗涤，然后用稀碱和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，直接用于下一步反应；

     ；

6) BOC-L-脯氨醇对甲基磺酸酯（3.56 - 6g）溶解在20 -40mL的DMF当中，加入NaN₃（1.95 - 3.3g），升温65℃搅拌3小时，降温，在冰盐浴下小心加入冰水淬灭，用乙醚萃取，干燥，蒸干，直接用于下一步；该步骤合成式为：

；

7） BOC-L-脯氨叠氮（3.56 - 5 g）溶解在20-30 mL的THF当中，加入PPh₃（1.95 – 2.5 g），升温回流3小时，降温，用稀盐酸成盐，稀碱去盐来回用乙醚萃取，合并有机相，干燥，蒸干，直接用于下一步；该步骤合成式为：

；