[发明专利]一种非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法，特别涉及阿德福韦或替诺福韦单酯化合物的制备方法。 

背景技术

在病毒感染性疾病的治疗中，病毒耐药性问题日益突出。与环状核苷类逆转录酶抑制剂相比，非环核苷化合物阿德福韦和替诺福韦在防止病毒耐药性问题上具有明显优势，其对耐环状核苷类药物的病毒株有效，本身耐药发生率低，且毒性相对较小，可用于治疗同时感染HIV-1和HBV的患者。但是，由于磷酸酯基带负电荷，极性太强，生物膜透过性差，导致生物利用度很低，使其不能成为药物应用于临床。其双酯性前药阿德福韦和替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐改善了药物的生物利用度，于2001年被FDA批准上市。作为前药，本身没有抗病毒活性，进入体内后必须游离出原药后才能发挥疗效，而部分药物在吸收进入血液前即被水解；另外，释放出的原药阿德福韦和替诺福韦同样由于膜透过性差的问题，迅速被排出体外而难以在感染部位保持足够的浓度，致使其人体生物利用度仍然只有28％左右。因此，对阿德福韦和替诺福韦进行进一步的研究和改造具有重要价值。

专利(CN1810816)在替诺福韦分子中磷酸基的一个羟基上引入脂溶性长链烷氧乙基长链，使分子结构中磷酸基团的一个羟基被酯化、一个仍处于游离状态，得到阿德福韦和替诺福韦的磷酸长链烷氧乙/丙基单酯衍生 物。该化合物在引入长链烷氧乙/丙基后，不仅改善了化合物的药代动力学性质，而且磷酸基中另一个游离羟基仍可以被磷酸化、参与病毒复制过程，发挥抗病毒效果，因而保留了替诺福韦的抗病毒活性。即脂溶性长链的引入既改善化合物的药代动力学性质又保留抗病毒活性。 

该专利在合成替诺福韦单酯时，侧链合成需要两步反应，且合成替诺福韦单酯的反应需要在80℃搅拌反应6h，且后处理需要柱层析分离，不易于工业化生产。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法，尤其是阿德福韦和替诺福韦单酯，该方法既能简化操作步骤，又能降低生产成本，适合工业化生产。 

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案： 

本发明提供的一种非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法，首先制备脂性侧链(长链烷氧基-乙醇/丙醇)，然后与非环核苷类抗病毒药物例如阿德福韦或替诺福韦反应得到目标化合物。 

一种具有通式I所示结构的非环核苷类抗病毒药物单酯化合物的制备方法， 

其中，R为CH₃或H；m＝0-8，n＝1-20； 

具体步骤为： 

1)将取代烷烃和二元醇溶于非质子溶剂中，加入碱，室温反应10-16 小时得到化合物II HOCH₂(CH₂)_mCH₂OCH₂(CH₂)_nCH₃，所述取代烷烃是被卤素、甲烷磺酸基或对甲苯磺酸基取代的C3-C23烷烃，所述二元醇是指含有两个羟基的C2-C10直链烷烃； 

2)将非环核苷类抗病毒药物，化合物II及三苯基膦溶解在非质子溶剂中，分三次加入脱水试剂，室温下搅拌反应得化合物I。 

其中，所述取代烷烃优选为被溴取代的C12-C18的长链烷烃。 

所述二元醇优选为乙二醇或1，3-丙二醇。 

所述的非质子溶剂选自苯、乙醚、四氢呋喃、四氯化碳、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、六甲基磷酰胺、吡啶或吡咯，优选选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。 

所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾等，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。 

所述的非环核苷类抗病毒药物是阿德福韦(Adefovir，PMEA)或替诺福韦(Tenofovir，PMPA)，均有市售。 

所述的脱水试剂为偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，且脱水试剂与非环核苷类抗病毒药物的摩尔比例为1-5∶1，优选为2-2.5∶1。 

本发明的一种实施方式，是在所述步骤1)之后先进行纯化，是向步骤1)的反应液中倾入水，用酸中和至中性后，用乙酸乙酯提取，然后饱和食盐水洗，干燥，旋干溶剂后重结晶得到化合物II。 

所述的酸选自盐酸或硫酸。