[发明专利]一种非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法

权利要求书

1.一种具有通式I所示结构的非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法，

其中，R为CH₃或H；m＝0-8，n＝1-20；

具体步骤为：

1)将取代烷烃和二元醇溶于非质子溶剂中，加入碱，室温反应10-16小时得到化合物II HOCH₂(CH₂)_mCH₂OCH₂(CH₂)_nCH₃，所述取代烷烃是被卤素、甲烷磺酸基或对甲苯磺酸基取代的C3-C23烷烃，所述二元醇是指含有两个羟基的C2-C10直链烷烃；

2)将非环核苷类抗病毒药物，化合物II及三苯基膦溶解在非质子溶剂中，分三次加入脱水试剂，室温下搅拌反应得化合物I。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述取代烷烃优选为被溴取代的C12-C18的长链烷烃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述二元醇优选为乙二醇或1，3-丙二醇。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的非质子溶剂选自苯、乙醚、四氢呋喃、四氯化碳、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、六甲基磷酰胺、吡啶或吡咯；优选选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾等；优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的非环核苷类抗病毒药物是阿德福韦或替诺福韦。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的脱水试剂为偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，且偶氮二甲酸脱水试剂与非环核苷类抗病毒药物的摩尔比例为1-5∶1；优选为2-2.5∶1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤1)之后先进行纯化，是向步骤1)的反应液中倾入水，用酸中和至中性后，用乙酸乙酯提取，然后饱和食盐水洗，干燥，旋干溶剂后重结晶得到化合物II。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述的酸选自盐酸或硫酸。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，本在所述步骤2)之后进行纯化，是将步骤2)的反应液中的溶剂减压蒸干后，加入二氯甲烷溶解残余物，水洗二氯甲烷层，干燥，旋干溶剂，重结晶后得化合物I。