[发明专利]一种化合物盐酸赛洛唑啉的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种化合物盐酸赛洛唑啉的合成方法。

背景技术

盐酸赛洛唑啉(Xylometazoline Hydrochloride，1)，化学名为：2-(4-叔丁基-2，6-二甲基苄基)-2-咪唑啉盐酸盐，其化学结构如下。盐酸赛洛唑啉具有直接激动α1受体而引起血管收缩的作用，从而减轻炎症所致的充血和水肿，临床上用以减轻急慢性鼻炎、鼻窦炎、过敏性鼻炎、肥厚性鼻炎等疾病引起的鼻塞症状。

现有技术中，US6124338公开了一种制备赛洛唑啉的方法，由2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯胺(2)经重氮化后与多聚甲醛反应得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯甲醛(3)，然后用硼氢化钠还原得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯甲醇(4)，在氯化亚砜存在下羟基变为氯，得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(5)，与氰化钠在乙醇中反应后得化合物(7)，最后与乙二胺环合得到目标化合物(1)，其反应式如下：

该合成方法中的重氮化反应，一般收率不高；而使用氯化亚砜对环境有很大的污染；腈化反应的后处理需进行高真空分馏蒸馏，难以放大生产。该专利方法所得的产品杂质多，特别是由化合物(7)制备得到(1)的产品纯度低。总之，该合成方法工艺路线长，后处理繁琐，成品收率低、生产成本高，这使得该工艺难以实现工业化大生产。

而ES323985公开的由1，3-二甲基-5-叔丁基苯(8)制备得化合物(5)的方法，其氯甲基化反应以ZnCl₂作催化剂，但该反应转化率低，仅为59％。

CN1088574公开了由化合物(8)制备(5)的方法，采用多聚甲醛，以浓硫酸为催化剂并通入氯化氢气体，收率80-90％。其反应式如下：

该氯甲基化反应得到的粗品杂质多，需进行高真空分馏蒸馏，后处理难度大。另外，该工艺需通入大量的氯化氢气体，导致废酸液排放增大，对环境有很大的污染。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单、原料易得、操作安全、收率高，适合工业化生产的盐酸赛洛唑啉的合成工艺。

本发明的技术方案是：以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(8)为起始原料，在催化剂存在下，与氯甲基化试剂反应得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(5)；用氰化钠进行腈化反应得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈(6)；然后与乙二胺对甲苯磺酸盐(9)环合得对甲苯磺酸赛洛唑啉(10)；将赛洛唑啉用碱游离后与氯化氢成盐得盐酸赛洛唑啉(1)，四步反应的总收率为44％。

本发明的合成路线如下：

本发明具体的合成工艺步骤如下：

(a)氯甲基化反应：用1，3-二甲基-5-叔丁基苯(8)作为起始原料，以化合物(8)∶氯甲基化试剂∶催化剂摩尔比为1∶(1.0～1.2)∶(0.1～0.2)投料，在40～60℃下反应1～3小时，后处理得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(5)；

(b)腈化反应：以化合物(5)∶氰化钠∶催化剂的摩尔比为1∶(1.0～1.4)∶(0.02～0.08)投料，加热回流14～22小时，后处理并重结晶得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈(6)；

(c)环合反应：将化合物(6)与乙二胺对甲苯磺酸盐(9)以1∶(1.0～1.3)摩尔比投料，加热至210～240℃反应0.5～2小时，得对甲苯磺酸赛洛唑啉(10)。

(d)成盐反应：化合物(10)用碱游离后，再在有机溶剂中与氯化氢成盐，调节pH＝4～5，得盐酸赛洛唑啉(1)粗品，精制得成品。

上述反应步骤(a)中，所述氯甲基化试剂为氯甲醚、双氯甲醚、氯甲基乙醚中的一种或多种混合，优选氯甲醚。

上述反应步骤(a)中，所述催化剂为氯化锌或无水三氯化铝。

上述反应步骤(a)中，当反应温度为48～52℃，化合物(8)与催化剂摩尔比为1∶0.15时，反应2小时，化合物(5)的收率最高。

上述反应步骤(b)中，所述溶剂为丙酮、丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、氯苯或者碳酸二乙酯中的一种或多种混合，优选丙酮。

上述反应步骤(b)中，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、碘化钾、碘化钠、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵中的一种或多种混合，优选碘化钾。

上述反应步骤(c)中，优选化合物(6)与乙二胺对甲苯磺酸盐(9)的摩尔比为1∶1.12，反应温度为220～230℃，反应时间为1小时。