[发明专利]一种缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制法，还涉及该固体制剂在治疗单一药物不能充分控制血压的轻、中度原发性高血压中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

随着社会的发展，人民的生活水平越来越高，患高血压病症的人则越来越多，然而，高血压本身并不可怕，诊断治疗都很容易，可怕的是高血压的各种并发症：高血压患者由于动脉压持续性升高，引发全身小动脉硬化，从而影响组织器官的血液供应，造成各种严重的后果，成为高血压病的并发症。

目前市场上的降压药物很多，但各有利弊，大多为单一药物，不能充分的控制轻中度的原发性高血压。缬沙坦和氢氯噻嗪的联合治疗，可以解决目前单一药物所不能解决的问题，较好的治疗轻中度高血压症。

缬沙坦：血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成血管紧张素II(AGII)，AGII是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的重要活性成分，与各组织细胞膜上的特异受体结合发挥广泛的生理作用，包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素II是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性的作用于AT1受体亚型，与AT1受体的亲和力比与AT2受体的亲和力强20000倍。AT1受体亚型介导血管紧张素II的生理反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有部分激动剂的活性。缬沙坦不抑制ACE(又名激肽酶II)，此酶使血管紧张素I转化为血管紧张素II且降解缓激肽。缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽和P物质的潴留，故不易引起咳嗽。比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验证实，缬沙坦组干咳的发生率(2.6％)显著低于ACE抑制剂组(7.9％)(P＜；0.05)。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组、利尿剂组、ACEI组分别有19.5％、19.0％、68.5％患者出现咳嗽(P＜；0.05)。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。缬沙坦在降低升高的血压，不影响心率。对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4～6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上。在长期治疗中，治疗2～4周后达最大降压疗效，并得以维持。

氢氯噻嗪：噻嗪类利尿剂主要作用部位是远曲小管近端。研究表明，在肾皮质存在着高亲和力的受体，其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制远曲小管近端的氯化钠转运。噻嗪类作用方式为抑制钠和氯离子的共转运，竞争氯离子作用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增加血浆肾素活性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。因为肾素-醛固酮系统是血管紧张素II依赖性的，联合使用血管紧张素II受体拮抗剂可减少与噻嗪类利尿剂相关的钾丢失。

缬沙坦与氢氯噻嗪联合应用显著地增强缬沙坦的降压作用。即使突然终止缬沙坦治疗，也不会引起高血压“反跳或其他副作用。缬沙坦不影响高血压患者的空腹总胆固醇、甘油三酯、血糖或尿酸水平。

中国专利200610050161.7公开了一种缬沙坦氢氯噻嗪滴丸及其制备工艺，由缬沙坦、氢氯噻嗪和滴丸基质组成，缬沙坦和氢氯噻嗪重量比为8∶1.25。中国专利200710046393.6公开了一种含缬沙坦的固体口服制剂及其制备方法，以缬沙坦及其药物上可接受的盐和(或)氢氯噻嗪为活性成分，通过将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物；将压紧物过筛或研磨得到粒化物；再与药用辅料混合，将混合物转化成固体口服制剂。中国专利200780024142.x公开了一种缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体制剂及其制备方法。上述专利均为缬沙坦和氢氯噻嗪联合用药，但制得的产品生物利用度较差，因为主要成分缬沙坦水溶性差，制得的制剂溶出度很低，而且制剂的稳定性差，长期放置12个月出现含量不合格现象。

发明内容