[发明专利]以生长抑素类似物为靶基团的两亲性化合物及其药剂学应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的具有肿瘤靶向和长循环功能的两亲性化合物。该化合物由三部分偶联而成：靶向基团生长抑素类似物，亲水长链聚乙二醇以及疏水烷基链脂肪酸或脂肪胺。本发明涉及该化合物的制备方法，本发明还涉及其作为修饰剂，应用于胶束、脂质体、纳米粒、纳米混悬剂、微乳制剂中制得具有肿瘤靶向功能和长循环特性的给药系统。

背景技术

长期以来，对于癌症患者的临床治疗，大多是采用化学疗法与外科手术及放射性治疗联合治疗的手段。而化疗中所使用的抗肿瘤药物又面临对正常组织的毒副作用大，从血液中消除迅速以及由于分布到靶部位的药物量少而导致的有效性低等问题。因此，新型抗肿瘤药物给药系统的研究迫在眉睫。

目前，由于纳米技术的发展，肿瘤的药物治疗领域已经发生了极大的变化。纳米给药系统由于其自身的优点，已经成为当前药物传递系统研究领域中最前沿的研究方向之一。纳米给药系统是指药物与药用材料一起形成纳米级药物输送系统，包括纳米粒、纳米球、纳米囊、纳米脂质体、纳米胶束、纳米混悬剂、纳米级乳剂等。纳米给药系统由于其粒径大小可控，载药性能优良，以及可逆转多药耐药性的潜在能力，在靶向性给药、缓释药物、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物毒副作用等方面表现出良好的应用前景。国内外也已经有上市的肿瘤药物纳米给药系统，如美国FDA批准的Abraxane是第一个非溶解纳米白蛋白结合化疗药物，是用白蛋白包在紫杉醇纳米颗粒的表面而得，可以有效的利用白蛋白受体内在途径传输药物从而通过肿瘤新生血管内皮细胞壁。与单纯紫杉醇相比，其作用时间更长，副作用更小(Green MR，Manikhas GM，Orlov S，et al.Abraxane，a novel Cremophor-free，albumin-bound particle form of paclitaxel for the treatment of advanced non-small-cell lungcancer[J].Ann Oncol，2006，17(8)：1263-1268.)。

靶向药物传递系统(TDDS)又称靶向制剂，它能将治疗药物最大限度的运送到靶器官，而对非靶器官影响很小，从而达到提高疗效降低毒副作用的目的。在不同类型的靶向制剂中，主动靶向制剂由于其对靶部位具有特异性亲和作用，靶向效率高而在所有靶向制剂中脱颖而出，成为最具应用前景的一类靶向制剂。至今，国内外已报道用于TDDS设计的靶向基团主要有：叶酸、转铁蛋白、凝集素、整合素、胃泌素、半乳糖、甘露糖、岩藻糖、RGD肽、NGR肽、血管肠多肽、白介素-2、细胞生长因子、表皮生长因子、低密度脂蛋白等，另外还包括以单克隆抗体为介导基团的靶向给药系统。研究报道显示，经上述靶向基团修饰后的载药系统，在体外肿瘤细胞实验水平中皆能表现出较高的靶向作用，但在动物体内由于复杂的生物环境、各种生物屏障等原因，其在荷瘤动物体内的肿瘤靶向效果大大降低，甚至出现阴性报道(Gabizon A，Horowitz AT，Goren D，et al.In vivo fate of folate-targeted polyethylene-glycol liposomes in tumor-bearing mice[J].Clin Cancer Res，2003，9(17)：6551-6559.)。因此，新型高效靶向分子的选择成为主动靶向制剂开发的瓶颈。

生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)在人体大多数肿瘤(人垂体腺瘤，胃肠胰瘤，神经细胞瘤以及非小细胞癌)细胞表面高密度表达。由于SSTR在肿瘤及其转移灶细胞表面表达远远高于正常组织，且与生长抑素(SST)亲和力大，可以作为肿瘤诊断及治疗的分子水平的新的靶向物质。由于SST存在作用广泛、选择性不强、半衰期短(2～3min)等原因，限制了其在临床上的应用。因此，在保留SST功能氨基酸结构的基础上，设计合成了生长抑素类似物(somatostatin analog，SSA)，如奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽、地普奥肽等。其中奥曲肽(Octreotide)是第一个人工合成的SSA，与SST相比，奥曲肽对SSTR亲和性提高约70倍，生物半衰期长达9h，因此临床上使用最为广泛，奥曲肽放射性核素标记物被FDA批准作为神经内分泌瘤的诊断试剂。