[发明专利]一种肝素衍生的多糖混合物及其制备方法和药物组合物

权利要求书

1.一种肝素衍生的多糖混合物，所述混合物是肝素季铵盐在非羟基化惰性溶液介质中的降解产物，其特征在于，所述混合物具有下述特性：

-重均分子量为1500～4200道尔顿；

-抗凝血因子Xa的活性为100-150IU/毫克，抗凝血因子IIa的活性为0.001-10IU/毫克，且抗凝血因子Xa活性与抗凝血因子IIa活性的比值≥10；

-在所述混合物中分子量大于5000道尔顿的肝素衍生的多糖的含量低于5％；

-在所述混合物中的构成多糖中，在其一端具有不饱和的4，5-葡糖醛酸2-O-硫酸酯结构单元；和

-所述的多糖混合物为碱金属盐或碱土金属盐形式。

2.如权利要求1所述的多糖混合物，其特征在于，所述多糖混合物的抗凝血因子Xa活性是100-150IU/毫克，和/或重均分子量是2000～4000道尔顿。

3.如权利要求1所述的多糖混合物，其特征在于，所述混合物为钠盐、钾盐、钙盐或镁盐形式。

4.如权利要求1所述的多糖混合物，其特征在于，所述混合物的抗凝血因子IIa活性为0.01-10IU/毫克。

5.如权利要求1所述的多糖混合物，其特征在于，所述混合物的抗凝血因子Xa活性与抗凝血因子IIa活性的比值≥15，较佳地≥20，更佳地≥50，最佳地≥100。

6.如权利要求1所述的多糖混合物，其特征在于，按下式计算，所述混合物中，分子量≥5000道尔顿的肝素衍生的多糖的含量Y≤3％，较佳地≤2％，更佳地≤1％：

7.一种权利要求1所述的肝素衍生的多糖混合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(a)在非羟基化惰性溶剂中，在季铵碱存在下，使得肝素季铵盐被降解，从而形成降解的肝素衍生的多糖；

(b)从反应体系中分离出降解的肝素衍生的多糖，并进行通过凝胶过滤或超滤去除分子量5000道尔顿以上的组分，从而获得分子量大于5000道尔顿的肝素衍生的多糖的含量低于5％如权利要求1所述的肝素衍生的多糖混合物。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，

所述的肝素季铵盐为肝素苄乙氧铵盐，季铵碱为苄基三甲基氢氧化铵；和/或

降解温度为10～80℃，优选为20～50℃；和/或

肝素苄乙氧铵盐与苄基三甲基氢氧化铵投料比为1∶1～6∶1，较佳地1.3∶1～5∶1，更佳地1.5∶1～4∶1；和/或

苄基三甲基氢氧化铵是一次性加入或分次加入，较佳地为分2～8次加入，更佳地为分3～6次加入；和/或

苄基三甲基氢氧化铵分批加入的时间间隔为8～48小时，较佳地为分12～40小时，更佳地为分18～32小时；和/或

总反应时间为48-240小时，更佳地60-180小时。

9.如权利要求1所述的肝素衍生的多糖混合物的用途，其特征在于，用于(a)制备抗血栓形成药物；(b)制备治疗心血管疾病的药物；或(c)制备治疗脑血管疾病的药物。

10.一种药物组合物，其特征在于，它含有作为活性组分的权利要求1所述的肝素衍生的多糖混合物的混合物和药学上可接受的载体。