[发明专利]一种载药缓控释纳米材料的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种二氧化硅载药缓控释纳米材料的制备方法和应用。

背景技术

化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用。如阿霉素，具有抗瘤谱广、疗效好，但是药毒性较大，除骨髓抑制、胃肠道毒副作用外，长期应用还可发生剂量依赖性的不可逆性心肌病变，引起严重的心脏毒性和肝脏损害在临床上大受限制^[1]；替莫唑胺作为一种新型的口服化疗药物，脂溶性较好，可透过血脑屏障，对脑胶质瘤具有较好的疗效，但其半衰期短，口服剂量大，且有骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应，限制其应用^[2]。寻找一种新的给药系统，减少给药剂量，减轻或避免药物毒副作用，提高药物的靶向性成为了当前药物工作者研究的首要问题。

目前作为载药系统的纳米材料有脂质体^[3]、纳米乳^[4]、生物可降解高分子纳米粒^[5]它们各有特点适于不同制剂的开发并在临床上得到了一定程度的应用。

脂质体具有类似生物膜的结构，具有很好的生物相容性，亲脂性和亲水性药物都可设计成脂质体^[6]，是当今研究的热点。纳米脂质体具有被动靶向特性，静脉给药后纳米脂质体主要被肝、脾等巨噬细胞丰富的组织吞噬。对于具有心脏或肾脏等组织毒性的药物制成纳米脂质体, 可显著降低其毒性，提高生物利用度。当表面经过修饰后，可制成主动靶向制剂提高药物在其它器官的靶向性如。于美丽等^[7]利用硫酸铵梯度法，制备了长循环阿霉素脂质体。所得到的平均粒径为76nm,载药量为4.52%，体内动物实验表明长循环阿霉素脂质体具有良好的靶向性。目前已上市的有盐酸多柔比星脂质体，但存在一点的缺陷，脂质体的稳定性尚未得到解决，在储蓄过程易氧化和水解，导致药物泄露增加药物毒性，产品的保质期一般仅为半年左右。

纳米乳是粒径在10-100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小均匀，透明或半透明，通常属热力学稳定系统。但由于需要的乳化剂的量比较大，对机体有一定的刺激性和毒副作用。高分子聚合物是一类生物可降解、无毒的药物载体。尤以脂肪族聚酯为主，主要包括聚己内酯（PCL)、聚乳酸(PLC）、聚乙交酯（PGA）、聚乙交酯丙交酯（PLGA）等以及它们的共聚物。由于脂肪族聚酯为巯水性分子，对亲水性药物的载药量较低。鹏辛程等^[8]以水溶性药物阿霉素为模型药，用双乳化／溶剂挥发法制备PLGA微囊，并分别用壳聚糖和明胶进行包衣处理。结果显示，所得的微囊载药量均为0.41%，72h内药物释放度分别为23.95%、19.07%。

二氧化硅纳米由于其显著的特性，是近10年发展较为迅速的无机纳米材料。如比表面积大，形状、粒径大小可控、表面活性强并具有良好的稳定性和生物相容性^[9-11]。因此在药物/基因/蛋白质的传递、生物标记等方面引起了很大的关注^[12]。林春梅等^[13]以纳米Si0₂为原材料，采用硅烷偶联剂KH-570对其进行表面改性，制备了具有疏水性的改性纳米Si0₂。探讨了纳米SiO2改性后的形貌结构变化，以及其对阿维菌素的吸附和缓释性能。结果表明，经过硅烷偶联剂改性后的纳米Si0₂分散性和亲油性都有了较好的改善，在乙醇中对阿维菌素的载药量从13.98％提高到31.36％，14h后阿维菌素原药释放度达80%，而阿维菌素一二氧化硅纳米到14h左右约50％左右的阿维菌素溶出。因此Si0₂可作为控释制剂的载体而得以开发应用。目前，对二氧化硅的修饰大部分使用硅烷偶联剂来改变其表面性能，提高二氧化硅纳米稳定性。上述过程操作复杂，而且硅烷偶联剂的安全性有待研究。

与传统的给药系统相比，二氧化硅纳米给药系统具有以下优点：（1）：纳米药物载体具有生物可降解和无毒性，具有一定的生物相容性；（2）纳米药物载体尺寸小、比表面积大、易于改性，可提高难溶性药物的溶解度、改善药物在体内的分布、延长药物在体内的循环、并具有一定的靶向特性；（3）通过改变外壳高分子材料的种类和比例，控制药物在不同的介质中的释放速率，可减少药物的用药剂量，使血药浓度平稳减低毒性，改善患者的顺应性。