[发明专利]用于评估药物反应的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及对药品的反应，评估药物反应和预测受试者对特定药物及药物治疗方案的反应的方法，以及对基因多态性和改变的基因表达的分析。

背景技术

下文包含的内容可用于了解本发明。这并非认定任何本文提供的内容相对于正在描述或要求保护的发明是现有技术，或与此相关，或者任何具体或隐含引用的出版物或文献是现有技术。

最近对人类基因组学领域的科技焦点是药物基因组学，其包含对使用发育中的人类DNA序列变异性和药物处方的努力。药物基因组学研究基于给定基因型和所得表型之间的相关性或关联。自从超过半个世纪前的首个相关性研究将不良药物反应联系到在两种药物代谢酶(血浆胆碱酯酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)上的氨基酸变异上，多个研究已经报道了药物代谢酶内部的序列多态性、药物靶向物和药物运输体以及与药物效果或安全性协调水平的相关性。

药物基因组学信息将特别适用于相关性信息可用于预防药物毒性的临床环境，或开发治疗方案。例如、经常就硫代嘌呤甲基转移酶基因上的遗传差异来筛选患者，该酶可降低6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤的代谢。但在观察到的药物毒性中至今只有极少比例已经由一组药物基因组学标记物得到充分的解释。

另外，临床试验中“异常”的个体、或经历未预期到的效果的个体(当受试药物已经事先被证明兼具安全性和有效性)，在获得FDA药物批准时可导致实质性的延迟，并且甚至可导致某些药物从市场退出，尽管这些药物也许对多数受试者有效。

生物技术方法到目前为止曾用于识别靶基因组区域，包括、例如、差异性基因表达(其从根本上探寻受试样品和对照组之间在基因表达上的差异)；蛋白质-蛋白质相互作用图谱可用于识别药物受试者和其即时效应；并挖掘人类序列数据库中的类似于已知的疾病相关的、药物代谢动力或药效的调控子的序列。与此相比，关联和确证基因组区域与具体表型特征的联合研究依赖于群体遗传学和稳健的统计学度量。联合研究提供在更短时间内获得更多信息的强大工具，从而减少了搜索和开发努力的成本。

因为所有人类中99.9％的基因组成是一致的，其任意两个个体的DNA序列是几乎相同的。个体间的差异包括、例如、DNA序列的缺失和插入，非编码区中的重复DNA元件数的变化和单个核苷酸位点的改变，或“单核苷酸多态性”(SNP)。

SNP可用于进行联合研究，并已被鉴定为潜在适用于表型特征的遗传标记物。关注于药学领域的特定的表型特征包括对疾病的易患性及应对的特定药物或治疗方案。

例如，最近的研究报道对抗血小板剂氯吡格雷的反应是可变的，20～40％的患者由于ADP-诱导的血小板凝集或激活的低抑制而被规类为不良反应者或对氯吡格雷有抗性(Angiolillo DJ等人(2005)；Gurbel PA等人(2003)；Gurbel PA等人(2006)；Gurbel PA，Bliden，KP，Hayes KM等人(2005)；Mobley，JE等人(2004)；和Muller I等人(2003))。代谢酶(如细胞色素CYP450系统)和肠道吸收机制(如p-糖蛋白外排泵)也许负责所述改变。由放射性同位素标记的红霉素呼吸试验来测定的CYP3A4的活性，已被报道与氯吡格雷的反应相关(Lau WC等人)。CYP3A4据报道负责多数药物代谢，并且其已被确信该途径是对氯吡格雷到其活性代谢物的生物转化过程的主要限制因素。

但氯吡格雷的代谢也可受CYP2C19、CYP2C9影响，并可能受CYP3A5影响(Brandt JT，Close SL等人(2007)和Suh JH等人(2006))。数个经详细描述过的遗传多态性存在于所述这些酶的基因内，其致使个体成为弱代谢者或超代谢者。例如，CYP2C19＊2等位基因显示该酶的一种功能丧失，且载体据报道在使用每日一次75mg的氯吡格雷(Hulot JS等人(2006)和Fontana P，Senouf D等人(2007))和300mg的负荷剂量(Brandt JT，Close SL等人(2007))时显示减弱的抗血小板反应。CYP3A4多态性也已被报道与对300mg氯吡格雷的减弱的反应有关(Angiolillo DJ等人(2006)；和Fontana P，HulotJS等人(2006))。CYP3A5功能丧失基因型＊3已被报道与在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后的个体中动脉粥样硬化的案例增加有关(SuhJH等人(2006))。