[发明专利]一种光学活性的N-苄基新福林的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及光学活性N-苄基-N-甲基-3-羟基-α-苯乙醇胺(N-苄基新福林)的合成方法。

背景技术

新福林又名苯肾上腺素，拟肾上腺素药物，用于外科手术延长局部麻醉时间、鼻粘膜充血、急性低血压、感染中毒性及过敏性休克等症。在临床上有大量的需求。

N-苄基-N-甲基-3-羟基-α-苯乙醇胺(N-苄基新福林，化合物I)是合成新福林的重要中间体。

根据现有技术文献EP1147075，为了获得光学活性N-苄基-N-甲基-3-羟基-α-苯乙醇胺，要对N-苄基-N-甲基-3-羟基-α-苯乙酮胺进行不对称还原。但该方法所需铑催化剂价格较贵。所得产物的光学纯度并没有达到医药学上对化合物的要求。为了达到所需的光学纯度，反应结束时还需要进行繁琐的纯化步骤，导致收率大大下降。EP1147075报道的氢化ee值为88％。为了把产品的ee值提高到96％，需要进一步的纯化步骤，这样产品会损失约30％。这损失的30％是没有用的，要处理或排放掉的。这不但增加生产成本，而且给环境造成压力，不符合现代药物合成和化工生产的发展方向。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的合成新福林的中间体N-苄基新福林的制备方法中，成本较高、产率低、光学纯度低和后处理繁琐等缺陷，而提供了一种新的光学活性的N-苄基新福林的制备方法。本发明的制备方法产物收率高、化学纯度和光学纯度均较高，且成本低，后处理简单。

本发明涉及一种如式I所示的光学活性N-苄基-N-甲基-3-羟基-α-苯乙醇胺(N-苄基新福林，N-苄基苯肾上腺素)的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，在碱性助剂的存在下，在式IX所示的手性二膦-手性二胺过渡金属不对称加氢催化剂的催化下，将化合物II和氢气进行不对称氢化反应，即可；

(手性膦配体)MCl₂(手性胺配体)

IX

其中，“*”表示手性碳，即R或S构型；催化剂IX为本领域对羰基进行不对称催化氢化的常用手性膦-手性胺过渡金属钌络合物催化剂，其中：

M为过渡金属钌(Ru)。

手性膦配体选自手性二膦配体或它的镜像，优选手性联芳型二膦配体或其衍生物(chiral atropoisomeric diphosphine derivatives)，如BINAP，MeOBIPHEP，P-Phos，Cn-TUNEPHOS，SEGPHOS，SYNPHOS，ClMeOBIPHEP，PHANPHOS或SDP，这些都是本领域人所共知的配体，如下所示：

其中，Ar为苯基或者3，5-二烷基苯基，如式X所示：

式X

其中R为H，或者C₁～C₁₂烷基，优选C₁～C₄烷基，最优选甲基。

所述的手性胺配体选自光学活性的能螯合过渡金属的手性二胺，优选1，2-二苯基-1，2-乙二胺或1，1-双(4-甲氧苯基)-3-甲基-1，2-丁二胺。

本发明中，所述的催化剂IX通过不同构型的膦配体和胺配体的合适的组合，可以达到不对称加氢的最佳效果。

本发明中，所述的手性膦配体和所述的手性胺配体都存在R和S构型。根据本领域常识，膦配体构型的选择依赖于氢化产物的构型。可以通过选择膦配体的构型来控制氢化产物的构型。

本发明中，所述的催化剂IX优选不对称加氢催化剂Xyl-BINAP RuCl₂DAIPEN(CAS号为220114-32-9)，当催化剂IX为Xyl-BINAP RuCl₂ DAIPEN时，化合物I的绝对构型为R。

本发明中，除催化剂的种类外，所述的制备方法的各条件均可为本领域不对称氢化简单酮化合物中的羰基的反应中常用的条件，本发明特别优选下述条件：

所述的溶剂较佳的为水或有机溶剂，其中有机溶剂较佳的为醚类、芳烃、卤代烃和醇中的一种或多种；其中所述的醚类较佳的为乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；所述的芳烃较佳的为苯、甲苯、氯苯和二甲苯中的一种或多种；所述的卤代烃较佳的为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的醇较佳的为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述溶剂更佳的为水、甲醇和异丙醇中的一种或多种，更佳的为异丙醇。溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为1～30ml/g。