[发明专利]一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物的合成方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，是一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物的合成方法。

【背景技术】

血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)主要是由毛细血管内皮细胞、基膜及神经胶质细胞的突起共同构成的具有防御功能的结构，使大脑有用的营养物质和代谢产物可以自由通过，并防止外界有害物质进入大脑。然而，各种药物尤其是蛋白质和肽类药物很难突破BBB进人中枢神经系统发挥其治疗作用。以往通过颅药物转运，或利用化学方法将水溶性小分子脂化等试图增加药物脑转运效率的方法将因种种不足而被摒弃。

近年来，脑靶向给药的研究取得了较大进展，实现了药物有效通过BBB，达到治疗中枢神经系统疾病的目的。其方法主要是通过借助处于血脑屏障上的内源性运载体，通过改变药物结构或设计药物载体等方法，使其能借助内源性转运系统穿过血脑屏障。因此，脑靶向给药系统正引起越来越多的关注，成为靶向给药系统研究的前沿领域之一。研究发现转铁蛋白受体(TfR)，乳铁蛋白受体(LfR)在脑细胞、脑毛细血管内皮细胞有高表达，在药物本身或载药纳米粒连接上转铁蛋白(Tf)或乳铁蛋白(Lf)靶向性分子，使其选择性的穿过血脑屏障进人脑组织，能有效促进载药纳米粒突破BBB，使治疗性药物特异性地转运至脑内发挥药效。Tf和Lf是离子结合单链糖蛋白，属于转铁蛋白家族。血液中存在的Tf内源性物质，能被脑内毛细血管内皮细胞腔面上表达的相应受体所识别。Tf或TfR单克隆抗体(TfR-MAb)或TfR-Mab片段(fab’)能通过TfR介导主动转运。TfR在脑细胞、脑毛细血管内皮细胞有高表达，利用上述转运途径将载药纳米粒连接上Tf配体，能有效促进载药纳米粒突破BBB，使治疗性药物特异性地转运至脑内发挥药效。再者，由于内源性Lf的浓度约为5nmol/L，低于高结合位点的解离常数(Kd)值，不会因为大量占据LfR而对外源性Lf修饰的载药系统形成竞争性抑制，是Lf，LfR单克隆抗体(LfR-MAb)或LfR-Mab片段(fab’)作为脑靶向配体的优势之一。

将Tf或Lf靶向性分子直接通过共价键连接在药物分子上，容易改变药物本身结构特性，影响药物药理作用。构建新型的纳米载体在药物输送方面具有许多优越性：(1)缓释药物，延长药物作用时间；(2)在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，减轻或避免毒副反应；(3)提高药物的稳定性，有利于储存；(4)对其进行结构修饰，可达到靶向输送的目的。现阶段采用的纳米载体主要集中在脂质体，纳米粒，胶束的研究，这些纳米载体的制备可重复性差，后处理复杂，不利于工业化生产。

环糊精是一种很好的包合材料，其圆筒内部有-CH-葡萄糖苷结合的O原子，故呈疏水性；而葡萄糖的2位和3位的-OH基位于圆筒的一端开口处，6位的-OH基则在圆筒的另一端开口处，故其圆筒外部呈现亲水性。这样的中空筒状结构使得很多分子都能被环糊精分子包裹，形成超分子结构。利用环糊精将药物制成包合物后，可使液态药物固化，提高药物的稳定性，增大了药物的溶解度，提高药物的生物利用度。然而，尚未见到将脑靶向性分子修饰于环糊精载体的相关报道。本发明通过对环糊精进行结构修饰，进一步结合靶向性分子，构建新型可控性纳米载药体系，从而作为特殊的输送载体应用到医药领域。

【发明内容】

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物及其合成方法。

本发明的构思为：采用碱性水溶液法对β-CD进行中间体单6-对甲基苯磺酰-β-环糊精酯的制备，继续通过对单6-对甲基苯磺酰-β-环糊精酯反应引入活泼的氨基，得到氨基修饰性-β-环糊精；再通过异官能团双取代PEG衍生物NHS-PEG-MAL将氨基修饰性-β-环糊精与巯基化脑靶向基头连接，制成脑靶向基头修饰性环糊精衍生物。本发明的优点：制备脑靶向基头修饰性环糊精衍生物方法简便，反应条件温和，制备成环糊精包合物后可用作药物载体，易于工业化生产；其结构具有长循环功效，有效避免载体被网状内皮系统吞噬；结构连有脑靶向性基团，有效提高其作为药物输送载体的脑部转运率。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物，其结构式为：