[发明专利]一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物的合成方法

权利要求书

1.一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物，其特征在于，其结构式为：

2.一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，具体步骤为：以β-环糊精为原料，先采用碱性水溶液法对β-CD进行中间体单6-对甲基苯磺酰-β-环糊精酯的制备，继续通过对单6-对甲基苯磺酰-β-环糊精酯反应引入活泼的氨基，得到氨基修饰性-β-环糊精；通过异官能团双取代聚乙二醇衍生物将氨基修饰性-β-环糊精与巯基化脑靶向基头连接，制得脑靶向基头修饰性环糊精衍生物。

3.如权利要求2所述的一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：

(1)将β-环糊精均匀分散在水中，在10～20℃下，加入过量8.25mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程中溶液变得澄清；反应持续1小时后降低反应温度至0～6℃，加入对甲苯磺酰氯乙腈溶液，产生白色沉淀；在4℃下，反应液下搅拌反应2h，过滤，洗涤，10％HCl将滤液调至pH为8～9，析出白色固体，在4℃下放置过夜；过滤，收集两次沉淀，重结晶3次，于50℃真空干燥6小时，得6-对甲苯磺酰氯-β-环糊精；

(2)将6-对甲苯磺酰氯-β-环糊精溶于无水乙二胺中，混合均匀后于80℃ 下反应4～5h，反应结束，冷却至室温，反应液均匀分散在丙酮溶液，沉淀析出产物，真空抽滤得粗产物；将粗产物溶于热水中，用丙酮沉淀析出，高速离心，取下层沉淀，该过程反复5～6次，50℃真空干燥7h，得单6-乙二胺-β-环糊精；

(3)在硼砂缓冲液的pH为8时，将脑靶向基头及2-亚氨基硫烷盐酸盐氮气保护下混合，振荡，4℃，反应1～1.5小时，反应结束后，溶液用超滤膜过滤洗涤，除去多余2-亚氨基硫烷盐酸盐，得到巯基化脑靶向基头；

(4)在磷酸缓冲液的pH为7时，将单6-乙二胺-β-环糊精及异官能团双取代聚乙二醇衍生物N-羟基琥珀酰亚胺-聚乙二醇-马来酰亚胺顺丁烯二酰亚胺混合，振摇，常温反应15～30分钟，得到马来酰亚胺顺丁烯二酰亚胺-聚乙二醇修饰性环糊精衍生物；

(5)在磷酸缓冲液的pH为7～8时，巯基化脑靶向基头与马来酰亚胺顺丁烯二酰亚胺-聚乙二醇修饰性环糊精衍生物氮气保护下混合，振荡，4℃，反应18～24小时，反应结束后，溶液用超滤膜过滤，除去多余小分子物质，得到脑靶向基头修饰性环糊精衍生物。

4.如权利要求3所述的一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的环糊精水溶液体积与滴加的氢氧化钠溶液体积成正比，控制在30∶1～20∶1；并且对甲苯磺酰氯加入摩尔量始终控制在过量环糊精0.5～1倍。

5.如权利要求3所述的一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，在所述的步骤(3)中，所述的脑靶向基头包括Tf，TfR单 克隆抗体(TfR-MAb)，TfR-Mab片段(fab’)，Lf，LfR单克隆抗体(LfR-MAb)及LfR-Mab片段(fab’)。

6.如权利要求3所述的一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，在所述的步骤(3)中，所述的2-亚氨基硫烷盐酸盐的加入量与脑靶向基头的加入量摩尔比为35∶1～45∶1。

7.如权利要求5所述的一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的2-亚氨基硫烷盐酸盐的加入量与脑靶向基头的加入量摩尔比为40∶1。

8.如权利要求3所述的一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，在所述的步骤(4)中，所述的异官能团双取代聚乙二醇衍生物NHS-PEG-MAL，其PEG长链包括PEG3400，PEG5000。

9.如权利要求3所述的一种脑靶向基头修饰性环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，在所述的步骤(4)中，所述的单6-乙二胺-β-环糊精，NHS-PEG-MAL与巯基化脑靶向基头的摩尔比率范围为900∶160∶1～20∶10∶1。