[发明专利]高哌嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种高哌嗪的制备方法。

背景技术

含氮杂环高哌嗪又名1,4-二氮环庚烷，是药物合成的重要中间体，所含的双氮原子能够与许多有机化合物反应。高哌嗪可用于合成高哌嗪盐酸盐、赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。据Armiger H等人[1]报道用高哌嗪代替哌嗪来合成赛克利嗪、高氯环嗪等药物后抗组胺剂活性明显增强。Ziegler[2]等对药物活性与结构的相关性研究表明，高哌嗪基团的存在使相关药物的活性显著提高，因而对高哌嗪系列化合物的研究愈来愈受到重视。

现有高哌嗪的制备方法，主要有以下几条路线：

1．   用N-(2-氰乙基)乙二胺为原料（J. Org. Chem. 26, 1961, 131-134） ，以Girdler G-49A为催化剂，在氢气加压下，加氢环合反应生成高哌嗪，反应时间1.5小时，高哌嗪收率32.4%。

该工艺的优点是反应路线短，但是由于压力高，介质为易爆气体，比较危险，操作不易控制，产率比较低。

2．   以N-（β-羟基）-1,3-丙二胺为原料，在高温高压反应釜中进行，催化剂为Cu-Cr-Ba-Al₂O₃，原料转化率93.2%，高哌嗪收率90%。

该反应副产物少，高哌嗪收率高，但是反应条件苛刻，催化剂不易制备，采用该工艺的日本专利较多。我国天津大学化工学院开发了该工艺，高哌嗪的环合作用的选择性接近95%，高哌嗪最终收率90%以上。

3. 以易得的乙二胺为原料（化学试剂，28（5）, 2006, 311-312），经磺酰化，环化，脱磺酰化3步反应合成高哌嗪，总收率可达78%。

该合成方法中，第一步在氢氧化钠水溶液中反应，产物收率86%。第二步环化反应中采用NaH/DMF体系，加入了相转移催化剂，可在较为温和的条件下完成环化反应，粗品可直接进行下一步反应；最后在HBr/HOAc/PhOH反应条件下脱磺酰基，收率可以达到91%；这条路线原料易得，操作简单，收率较高，是常用的高哌嗪和高哌嗪衍生物合成路线；但是原料和溶剂成本较高，对回收要求很高，价格优势不明显。

4. 以1,3-丙二胺和乙二醇为原料（JP2006306790），高压加氢反应，反应收率23.5%。

该路线原料简单易得，但是反应温度高达150～400℃，工艺复杂，收率只有21%。

发明内容

    本发明所要解决的技术问题在于提供一种原料价廉、合成工艺简单、设备简单、成本低的高哌嗪的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种高哌嗪的制备方法，包括以下步骤：

第一步：将乙二胺与甲酰化试剂回流反应，得到N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺，其中，乙二胺与甲酰化试剂的摩尔比为1：2～4；

第二步：在碱性溶剂条件下，将N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺与1,3-二卤代丙烷反应，得到1,4-二甲酰基高哌嗪，其中，N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺与1,3-二卤代丙烷的摩尔比为1：1.0～1.2；

第三步：1,4-二甲酰基高哌嗪在盐酸醇溶液中，脱甲酰基得到高哌嗪。

具体的，第一步中，乙二胺与甲酰化试剂的摩尔比可以为1：2、2.2、2.5、2.8、3、3.2、3.5、3.8或4；

第二步中，N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺与1,3-二卤代丙烷的摩尔比可以为1：1.0、1.02、1.05、1.08、1.1、1.12、1.15、1.18或1.2。

在上述方案的基础上，第一步中采用的甲酰化试剂为甲酸乙酯、甲酸甲酯或甲酸中的一种。

在上述方法基础上，第一步中，所述的乙二胺与甲酰化试剂的摩尔比优选为1：3～3.5，反应2～5h，反应温度20～60℃，制得N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺。

在上述方法基础上，第二步中采用的1,3-二卤代丙烷为1,3-二氯丙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-氯-3-碘丙烷、1,3-二溴丙烷、1-溴-3-碘丙烷或1,3-二碘丙烷中的一种；所述形成碱性条件的碱为碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐中的一种或多种。

在上述方法基础上，第二步中，溶剂为二甲基甲酰胺，将N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺溶液缓慢滴加至含碱的溶剂中，再滴加1,3-二卤代丙烷，进行反应。