[发明专利]一种头孢噻吩酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢噻吩酸的制备方法。

技术背景

目前国内头孢噻吩酸的生产，一般是将7-ACA溶解于水相体系中，加碳酸氢钠转化为钠盐溶解，然后在低温条件下滴加噻吩乙酰氯使其和7-ACA缩合形成头孢噻吩钠，经脱色、过滤，加盐酸结晶得到头孢噻吩酸。由于反应在水相中进行，7-ACA需转化为钠盐才能溶解，但此时7-ACA的β内酰胺环较易开环，影响反应收率。同时由于噻吩乙酰氯不溶于水，且易水解，反应在两相中进行，也影响反应收率。

公开号为CN101613358(申请号：CN200910074960.1)的中国专利也公开了一种头孢噻吩酸的制备方法，该方法的特征在于，在酰氯反应之前进行硅烷化处理，将7-ACA的羧基形成硅酯进行保护，使7-ACA在有机相中溶解，然后在低温下滴加噻吩乙酰氯与7-ACA缩合形成头孢噻吩酸。但此法存在工艺复杂，成本较高，产品色度差，工业化应用难等缺点。

发明内容

为了克服以上缺陷，本发明提供了一种工艺简单、收率高的头孢噻吩酸的制备方法。

该技术方案包括以下步骤：

1.溶解：以7-ACA为原料，在有机胺的助溶下，溶于有机溶剂中。

2.酰氯化：溶解后，在-20～30℃下滴加噻吩乙酰氯，待反应物7-ACA≤1％结束反应。

3.结晶：上述酰氯化反应结束后，体系中滴加稀盐酸，调节PH＝1-2，析出结晶。

4.洗涤：结晶完成后，经洗涤，干燥后得头孢噻吩酸产品。

步骤1所述的有机胺试剂可以选择三甲胺、吡啶、三乙胺、乙二胺、异丙胺、N，N-二甲胺基吡啶中的一种或几种。优选试剂是三乙胺。

所述的有机溶剂则可以采用N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种。

所述的有机胺与7-ACA的摩尔比选择的范围为1∶1-5∶1。

步骤2中所述的反应时间优选0.5-6h，酰氯化的温度以-18～-9℃为佳。

步骤2中所述的噻吩乙酰氯与7-ACA的摩尔比优选范围是1∶1-3∶1。

与现有技术相比本发明的优点体现在：

1.采用有机胺作为助溶剂将7-ACA完全溶解于有机溶剂中，然后滴加噻吩乙酰氯与有机溶剂的混合液，使得整个反应在无水均相体系中进行，减少副产物的发生，大幅度提高了反应速率及收率。由传统工艺70％提高到85％以上。

2.本发明利用产物在不同酸碱度状态下以及在混合溶剂的溶解度差异，使得头孢噻吩酸在有机相中析出固体，反应中未使用无机碱进行提取，避免了结晶过程中造成产品变色的缺陷。本发明产品的水分含量可达0.09％以下，产品纯度可高达98％以上，色度达到2#，优于水相析出的产品。

3.本发明省略了现有技术中必需的水解和萃取步骤，工艺更为简单，成本优势明显，具有很好的应用前景。

附图说明

附图是本发明的工艺流程示意图。

具体实施方式

本发明的工艺流程如附图所示。下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

在圆底烧瓶中，称取7-ACA 20g，加N，N-二甲基甲酰胺15ml，乙酸乙酯150ml搅拌溶解，降温到0℃，然后慢慢将含2-噻吩乙酰氯11.8g的乙酸乙酯溶液滴加进去，半小时滴完，然后保温反应，HPLC监控7-ACA残留量≤1％结束反应。倒入150ml冰水中，搅拌下滴加1∶1盐酸到PH＝1-2，然后冰水浴中继续搅拌1h，期间有晶体析出，然后冰箱放置2h。过滤，滤饼分别用纯水2次和乙酸乙酯洗涤2次后，在40℃真空干燥得头孢噻吩酸产品24.6g，收率84.5％，纯度为98.2％。

实施例2

在圆底烧瓶中，称取7-ACA 20g，加三甲胺15ml，二氯甲烷150ml搅拌溶解，降温到-9℃，然后慢慢将含2-噻吩乙酰氯23.6g的二氯甲烷溶液滴加进去，半小时滴完，然后保温反应，HPLC监控7-ACA残留量≤1％结束反应。倒入150ml冰水中，搅拌下滴加1∶1盐酸到PH＝1-2，然后冰水浴中继续搅拌1h，期间有晶体析出，然后冰箱放置2h。过滤，滤饼分别用纯水和二氯甲烷洗涤后，在40℃真空干燥得头孢噻吩酸产品25g，收率85.9％，纯度为98.7％。

实施例3