[发明专利]钠尿肽受体A的激动剂在疼痛治疗中的用途

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和医药领域。更具体地，本发明涉及钠尿肽受体激动剂，优选钠尿肽受体A的激动剂(例如B型钠尿肽或心房钠尿肽)，在疼痛治疗中的用途。

背景技术

疼痛，是机体对损伤组织或潜在的损伤产生的一种不愉快的反应，是一种复杂的生理心理活动，也是临床上最常见的症状之一。它由痛觉和痛反应两部分组成。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应(躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪色彩)。

痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应。但另一方面，某些剧烈或长期的疼痛，对机体已成为一种难以忍受的折磨。因此，镇痛是本领域研究者所面临的重要任务。

众所周知，神经肽及其受体在疼痛传递和调节中发挥着重要的作用。神经肽是泛指存在于神经组织并参与神经系统功能作用的内源性活性物质，是一类特殊的信息物质。它们的特点是含量低、活性高、作用广泛而又复杂，在体内调节多种多样的生理功能，如：痛觉、睡眠、情绪、学习与记忆，甚至于神经系统本身的分化和发育都受神经肽的调节。

背根神经节小神经元在接受痛刺激时会分泌其表达的P物质和降钙素基因相关肽，从而增强兴奋性突触传递(Schaible，1996，Prog Brain Res 113：423-441)。生长抑素及其受体也表达在一部分背根神经节小神经元中，激活生长抑素受体会降低炎症引起的伤害性感受(等，1976，Neuroscience 1：131-136；Carlton等，2001，Pain 90：233-244；Bar等，2004，Neuroscience 127：197-206)。

此外，在正常情况下，甘丙肽、神经降压素和神经肽Y也都表达在背根神经节神经元中，同时这些神经肽也在脊髓背角神经元中有表达(Todd等，1994，JNeurosci 14：774-784；Simmons等，1995，Neurosci Lett 187：119-122；Zhang等，1995，JNeurosci 15：2733-2747；Zhang等，1997，Proc Natl Acad Sci USA 94：729-734；Zhang等，1998，Ann N Y Acad Sci 863：402-413；Polgar等，1999，J Neurosci 19：2637-2646)。和P物质、降钙素基因相关肽以及生长抑素一样，这些神经肽也参与调节背根神经节神经元电活动(Zhang等，1995，J Neurosci 15：2733-2747；Xu等，1997，Proc Natl Acad Sci USA 94：13262-13266)。

值得注意的是，以上提到的这些神经肽及其受体在周围神经损伤或炎症情况下，它们在背根神经节中的表达会发生显著性的改变(Ji等，1994，J Neurosci 14：6423-6434；Ji等，1995，Neuroscience 68：563-576；Zhang等，1995，J Neurosci 15：2733-2747；Zhang等，1998，Ann N Y Acad Sci 863：402-413；Xiao等，2002，ProcNatl Acad Sci USA 99：8360-8365)，这表明它们在调节病理性疼痛方面发挥着潜在的作用。

虽然本领域关于神经肽的研究已获得了上述进展，但本领域仍然迫切需要进一步研究出那些未知的神经肽和受体在背根神经节中表达，以及在外围组织炎症后其表达所发生的变化，从而开发出治疗或缓解疼痛的有效途径和方法。

钠尿肽是旁分泌因子，家族中包括四个成员：心房钠尿肽、B型钠尿肽和C型钠尿肽(Potter等，2009，Handb Exp Pharmacol：341-366)。B型钠尿肽也称脑钠尿肽，由心脏的心室表达和分泌。心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)是由心房肌细胞合成并释放的肽类激素，其主要作用是使血管平滑肌舒张和促进肾脏排钠、排水。D型钠尿肽是从一种美洲眼镜蛇中提炼出来的38个氨基酸的多肽，其具有调节心血管系统、泌尿系统、消化系统和生殖系统的功能。

目前，将钠尿肽受体(natriuretic peptide receptor，NPR)分为A、B、C三个亚型，其中A受体(NPR-A)和B受体(NPR-B)是鸟苷酸环化酶偶联受体，钠尿肽与A、B受体结合后，激活受体的鸟苷酸环化酶活性，通过升高细胞内cGMP发挥生理效应；C受体(NPR-C)为非偶联受体，主要介导钠尿肽的清除。