[发明专利]木豆素及其结构类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成木豆素的技术领域，尤其涉及一种木豆素及其结构类似物的全合成方法。

背景技术

木豆(Cajanus cajan L.)是豆科木豆属植物，具有广泛的药用价值，木豆种子主要功用有治疗肝肾水肿、血淋、痔疮下血等，木豆根具有清热解毒、利湿止血、止痛、杀虫等功效，主治咽喉肿痛、痔疮下血、血淋水肿、小便不利等。木豆叶则具有解毒消肿功效，主治小儿水痘、痈疽疮毒等。木豆叶中含有大量的芪类化合物，如木豆素，木豆素A，木豆素C(化学结构如图1所示)，此类化合物具有广泛的药理作用，如抗骨质疏松，芪类提取物能有效促进骨细胞形成及抑制骨细胞吸收的作用(参见药学学报，2007，42(4)：386-391)；在治疗高脂血症方面，木豆芪类提取物可明显降低异常升高的血清TC和TG以及血清LDL-C水平(参见CN101204418A，2008.6.25.)。此外，木豆叶芪类提取物还具有抗脑缺血缺氧损伤作用，对脑缺血时脑组织中脑细胞膜及微血管膜的稳定性有保护作用(参见中药新药与临床药理，2006，17(3)：172-174)。

在芪类提取物中，又以木豆素药理作用最佳，具有抗炎镇痛作用，效果强于水杨酸；抗肿瘤方面，木豆素对多种肿瘤都显示出了较好的效果，活性和紫杉醇相当而且毒性较小(参见CN101569654A，2009.11.4)。此外，木豆素还具有抗HSV-1和HSV-2的活性(参见CN101485649A，2009.7.22)，降血糖等药理作用(参见US2002/0058707 A1，2001.8.2)。虽然木豆素具有如此广泛的药理作用，但是至今国内外未见关于木豆素及其结构类似物全合成的文献报道。

发明内容

为了达到上述目的，本发明提供了式I所示的木豆素及其结构类似物的制备方法，包括以下步骤：

是将酰基乙酸酯与二乙烯酮缩合反应得到中间体化合物II，再经过烃基化，卤化得到中间体化合物IV，与有机膦试剂的缩合反应，wittig反应得到化合物VI，再脱烃基，异戊烯基化后，水解或醇解得到木豆素及其结构类似物(式I)。其中R₁、R₂、R₃为低级烷基，优选甲基或乙基；X为卤素，优选为溴；Y为卤素或磺酸酯基，优选为溴或对甲苯磺酸酯基。

在本发明提供的合成方法中，所述化合物IV是按如下步骤得到的，其中R₁、R₂为低级烷基，优选甲基或乙基；X为卤素，优选为溴：

a)由酰基乙酸酯在碱性催化剂存在下、极性非质子溶剂中，与二乙烯酮缩合反应得到化合物II；其中二乙烯酮是以二聚体的形式存在的，如下述路线中的结构所示；

b)化合物II在存在溶剂、碱性条件下，与烃基化试剂发生反应得到化合物III；

c)在溶剂中，化合物III与适量的卤化试剂发生卤化反应得到化合物IV。

其中，步骤a)中的所述碱性催化剂可以是但不限于是KOH、K₂CO₃、NaH等无机碱，或三乙胺、NaOEt等有机碱；所用溶剂是极性非质子溶剂，可以是但不限于是乙醚、1，4-二氧六环、乙丙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚类溶剂；反应温度-40-30℃，优选室温；反应时间1-24h。

其中，步骤b)中所用溶剂可以是但不限于是丙酮、DMF、DMSO、HMPA、乙睛等极性非质子溶剂或水、甲醇、乙醇等质子极性溶剂，所用的碱可以是但不限于是碳酸钾、碳酸钠、KOH、NaOH等无机碱，或三乙胺、醇钠等有机碱；所述烃基化试剂可以是但不限于是碘甲烷、碘乙烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等；反应温度在50-140℃，优选溶剂回流温度。

其中，步骤c)中所用的卤化剂可以是但不限于是N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和过氧化二苯甲酰(BPO)的混合物或液溴，或者硫酰氯和BPO混合物、硫酰氯和偶氮二异丁腈(AIBN)的混合物、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)和BPO或AIBN的混合物等；所用的溶剂是但不限于是石油醚、四氯化碳等非极性溶剂，或乙腈、氯仿等非质子极性溶剂；反应温度为0℃至所选溶剂回流温度，优选为溶剂回流温度。