[发明专利]一种pH响应性微凝胶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料制备技术领域，涉及一种微凝胶的制备方法，特别是涉及一种pH响应性微凝胶的制备方法。

背景技术

当今社会生活节奏不断加快，生活压力不断增大，腰椎间盘突出症等退行性疾病变得越来越普遍，成为了长期困扰人们的一大健康问题。此类疾病大都需要通过手术等治疗方法来缓解病人的痛苦，然而，这些治疗方法难免会有创伤面大、康复时间长、治疗费用高等一系列问题。为了克服以上缺点，医学界已经开始通过将可注射材料与细胞的混合液注入欲修复部位的微创治疗方法来治疗一些退行性病变。因此，可注射型组织修复材料的合成与制备也受到了极大的关注。

目前使用的可注射组织修复材料大都为可注射的水凝胶材料，包括以天然高分子为基础的水凝胶材料和人工合成高分子水凝胶材料两大类。第一种材料在使用过程中普遍存在降解速度较快和容易引起机体特异性反应等缺点；第二种材料是人工合成的非生物性材料，其中有些材料具有一定的刺激响应性能，在受到外界环境因素改变的影响下，可以发生一定的化学物理变化，从流动态转变为凝胶态，但该类物质大都生物相容性较差。

现在研究较多的是以N-异丙基丙烯酰胺为主的温敏性水凝胶材料。此类材料在人体内不能降解，长期存在会在植入位置形成包囊，从而引起自身免疫紊乱。此外，可注射的水凝胶材料大都是将水凝胶的预聚体或轻度交联的水凝胶注入欲修复部位，存在残留单体不能除去、响应凝胶化所需时间长、体系粘度大容易堵塞针管、使用不便等问题。

针对以上问题，可将智能微凝胶应用于组织修复。智能微凝胶是指粒径在5nm至5μm之间，可以对外部环境变化做出响应，产生相应的物理结构和化学性质变化的一类分子内高度交联的聚合物胶体粒子。pH响应性微凝胶就属于一种智能微凝胶，它可以随环境pH值的变化而发生相转变，这类凝胶大分子网络中具有可解离成离子的基团(羧基、磺酸基或氨基等)，能根据环境pH值变化夺取或释放质子，由于网络中增加了离子，离子强度的变化引起体积的变化。此类微凝胶具有体积小、响应速度快、分散液流动性好等优点，可以在体外事先配制一定浓度的微凝胶分散液，再通过注射方法将分散液注入人体欲修复部位，利用智能微凝胶所具有的响应性能，使其在体内发生由微凝胶分散液到凝胶态的相转变，对受损的软组织进行修复。在相转变过程中，由于微凝胶粒子的溶胀，其体积变大，使得其在注入的封闭组织空间内产生一定的溶胀压力，该压力足够大时，就可以起到暂时替代原有受损组织的作用。

目前合成微凝胶的方法包括溶液聚合、分散聚合、悬浮聚合、乳液聚合、反相微乳液聚合等。相对于其它方法而言，反相微乳液聚合合成的微凝胶粒子粒径较小，大都为纳米级粒子，而且生成的微凝胶粒子粒径分布比较均匀。但是反相微乳液聚合体系中乳化剂含量普遍偏高，通常占总体系质量的10％～20％，后期产物处理过程中不易将其完全除去，使得到的微凝胶在生物医学方面的应用受到了一定的限制。

英国Saunders小组用种子乳液聚合法合成了聚(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸/丁二醇二丙烯酸酯)微凝胶和聚(甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/乙二醇二甲基丙烯酸酯)微凝胶，研究了二者pH响应下的溶胀行为，以及胶态微凝胶分散体的流变性，并得出其微凝胶分散液凝胶化的pH值为6.4，凝胶化适宜的分散液体积分数φ_p≥10％。Saunders的研究中选用的单体和交联剂都不属于可生物降解原料，因此其制得的微凝胶不具有生物降解性，使得合成的微凝胶在实际应用中受到了限制。此外，Saunders的研究中还存在用于注射的微凝胶分散液浓度较高的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种通过改进的反相微乳液聚合法制备可生物降解的pH值响应性微凝胶的制备方法，采用该方法制备的微凝胶分散液可以用作可注射型组织修复材料，以解决传统反相微乳液聚合法存在的乳化剂含量偏大，人工合成的微凝胶不可降解、用于注射的分散液浓度偏高等问题，同时得到一种新的软组织修复材料。

本发明的pH值响应性微凝胶的制备方法包括以下步骤：

1)配制水相溶液

将甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸和N，N′-双(丙烯酰)胱胺加入去离子水中，常温下搅拌配制成均一透明的水相溶液，该水相溶液中的各组分满足以下条件：甲基丙烯酸羟乙酯与甲基丙烯酸的摩尔比为1～4∶1，甲基丙烯酸羟乙酯与甲基丙烯酸的总质量为水相溶液质量的20％～50％，N，N′-双(丙烯酰)胱胺的质量占甲基丙烯酸羟乙酯与甲基丙烯酸总质量的0.5％～4％；

2)配制油相溶液