[发明专利]左旋奥美拉唑的制备方法

说明书

(一)技术领域：本发明属于化工制药技术领域，涉及一种不对称催化氧化制备左旋奥美拉唑的方法。

(二)背景技术：左旋奥美拉唑的化学名称为((S))-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚砜}-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，其结构式如下：

奥美拉唑是首个上市的质子泵抑制剂，由瑞典阿斯特拉制药公司(阿斯利康制药公司前身)研发成功，于1988年在瑞士首先上市，商品名为“Antra”。1989年进入美国市场，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征，商品名为“洛赛克”。从此，洛赛克便风靡全球，成为美国处方量最大的药物之一，在1998～2000年间，连续3年排名全球畅销药物之首。2000年洛赛克全球销售额为62.60亿美元，堪称20世纪末“重磅炸弹”。

左旋奥美拉唑相对于奥美拉唑，具有更好的安全性和疗效。无论动物试验或临床试验均证明副作用远小于奥美拉唑。因此相比奥美拉唑，左旋奥美拉唑具有更高的市场前景。

目前，外消旋的奥美拉唑已有较成熟的合成方法，并已投入大规模工业化生产，而高光学纯左旋奥美拉唑的工业制备还是比较困难。左旋奥美拉唑的制备方法大致有两类：奥美拉唑的拆分法和奥美拉唑硫醚的不对称氧化法。

奥美拉唑硫醚的结构式如下所示：

国际专利申请WO02/098423描述了利用β-环糊精包合(S)-奥美拉唑的方法。中国专利CN1087739，国际专利申请WO2006/094904、WO2007/013743等描述了用(S)-联二萘酚，联二菲酚或酒石酸拆分奥美拉唑得到左旋奥美拉唑的内包结物，然后再用硅胶柱或碱解离此包结物得到左旋奥美拉唑的方法。用此类拆分法拆分奥美拉唑会浪费一半的奥美拉唑，造成环境污染和经济损失，而且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵，因此这种拆分法在工业上的大规模使用受到限制。

国际专利申请WO96/02535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯与钛金属络和物和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑硫醚得到左旋奥美拉唑的方法。国际专利申请WO03/089408描述了在手性单齿(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物催化下，同时在碱的存在下氧化奥美拉唑硫醚得到左旋奥美拉唑的方法。中国专利申请CN1810803描述了在手性双齿配体(R，R)-1，2-二(2-溴-苯基)-二醇与钛金属络合物催化下，不加任何有机碱，用过氧化氢类氧化剂将奥美拉唑硫醚氧化成左旋奥美拉唑的方法。这类使用手性催化剂不对称氧化奥美拉唑硫醚得到奥美拉唑的方法相对与传统拆分法而言，具有原料利用率高，操作简单，反应步骤少的优点，因此具有更高的应用前景。上述专利用于工业化的主要是阿斯特拉公司的WO 96/02535专利申请，但是这种方法存在以下问题：1.手性配体使用量很大。2.有机碱用到了不常用的二异丙基乙基胺。这些都增加了生产的成本和难度。

本发明涉及一种新型的奥美拉唑硫醚不对称氧化制备左旋奥美拉唑及其金属盐的方法。

(三)发明内容：本发明的任务是以手性配体(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛形成的络合物为催化剂，以叔丁基过氧化氢癸烷溶液为氧化剂，对奥美拉唑硫醚进行不对称氧化得到左旋奥美拉唑。

本发明的不对称氧化过程中不需要外加任何有机碱。

本发明制备方法工艺条件温和，重复性好，易于工业化大生产，使用本发明方法制备得到的左旋奥美拉唑光学纯度高，经纯化后ee值(对映体选择性)可达99％以上，并且稳定性好。

本发明提供一种左旋奥美拉唑直接与碱成盐制备左旋奥美拉唑金属盐的方法。

本发明采用的技术方案：本发明在有机溶剂中，不外加任何有机碱，在由(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛形成的络合物催化下，以叔丁基过氧化氢癸烷溶液作氧化剂，将奥美拉唑硫醚不对称氧化成左旋奥美拉唑，经分离纯化得到高纯度左旋奥美拉唑；得到的左旋奥美拉唑通过与碱成盐，可以获得左旋奥美拉唑的金属盐。

本发明描述的奥美拉唑硫醚经不对称氧化制备左旋奥美拉唑的方法，在有机溶剂中，先制备(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛形成的络合物催化剂，其步骤如下所述：

1)(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛形成的络合物的制备：将(S)-联二萘酚加入到反应容器中，加入有机溶剂，再缓慢滴加四异丙氧基钛，滴毕后，将该混合物或溶液加热至回流，并在回流温度下反应1～3小时；

2)不对称氧化：称取适量奥美拉唑硫醚，加入到步骤1)制备的络合物中，再加入叔丁基过氧化氢癸烷溶液，反应液在室温下搅拌反应8小时，得到左旋奥美拉唑；