[发明专利]一种柴胡注射剂的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种柴胡注射剂的制备工艺。

背景技术

柴胡是大宗常用中药，《神农本草经》列为上品，为伞形科植物柴胡BupleurumchinenseDC或狭叶柴胡BupleurumscorzonerifoliumWilld的干燥根，味苦，微寒，归肝、胆经，是和解表里，疏肝，升阳之要药，中医主要用于感冒发热，寒热往来，胸胁胀痛，月经不调，子宫脱垂，脱肛等病症的治疗。现代化学研究发现柴胡的主要化学成分为挥发油、柴胡皂苷（saikosapoinsa、b、c、d四种）、多糖及黄酮等，其中挥发油的主要成分为小分子的烯类、萜类、酚类、醛类和醇类等，所含丁香酚、己酸、γ-十一酸内酯和对-甲氧基苯二酮是其解热的主要成分。现代药理学研究表明柴胡挥发油和皂苷均对伤寒、副伤寒疫苗、大肠杆菌液、发酵牛奶、酵母等所致发热有明显解热作用，且能使动物正常体温下降，柴胡挥发油还具有一定抗菌抗病毒作用。

柴胡注射液是在柴胡药材的基础上，由我国医药工作者自主研制成功的第一个中药注射制剂，是我国中药西制的重大创举，从1941年发明至今，为人们的健康作出了卓越的贡献。据统计，具清热解表功效的柴胡注射液，是治疗感冒、流行性感冒及疟疾等发热疾病的使用最广泛的药物，也是我国重要的基本药物之一。但近年来，有关柴胡注射液的不良反应报道越来越多，其中不乏严重的不良反应，甚至是死亡案例，如刘晓春、胡勤、梁少媚等分析了1995年～2008年柴胡注射液的不良反应报道，发现不良反应主要表现为过敏性休克、皮疹瘙痒、昏厥眩晕、急性肾功衰竭死亡、急性肺水肿哮喘等，导致不良反应的主要原因为柴胡注射液的质量问题、过敏体质因素等。因此，通过改良柴胡注射剂的制备工艺与提升标准来提高柴胡注射剂的质量，从而保证人民的用药安全就成了医药科技工作者和医药企业的当务之急。

现行使用的柴胡注射剂制备工艺和质量标准为－中药部颁标准卫生部中药成方制剂第十七册1998年版和国家食品药品监督管理局在2002年公布的标准（WS-10973(ZD-0973)-2002），具体如下：

柴胡注射液   ChaihuZhusheye

【处方】柴胡1000g  聚山梨酯80 3g 氯化钠9g 制成1000mL

【制法】取柴胡，用水蒸气蒸馏，收集初馏液，重蒸馏，收集重蒸馏液1000mL，加入聚山梨酯80，搅拌使油完全溶解，再加入氯化钠，溶解后，滤过，加注射用水至规定量，滤过，灌封，灭菌，即得。   

【性状】本品为无色或微乳白色的澄明液体；气芳香。   

【鉴别】（1）取本品2mL，分别置甲、乙两个试管中，乙管蒸干，残渣加水2mL使溶解，两管各加含0.05%二硝基苯肼的2mol/L盐酸溶液2滴，混匀，再加入10%氢氧化钾溶液4～5滴，甲管所显葡萄酒红色应比乙管深。

（2）取本品2mL，分别置甲、乙两个试管中，乙管蒸干，残渣加水2mL使溶解，两管各加品红亚硫酸试液2滴，混匀，稍放置后，甲管所显玫瑰红色应比乙管深。

【检查】吸收度精密量取本品5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密量取本品5mL，置蒸发皿中，蒸干，残渣加水使溶解，转移至50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为空白。照分光光度法（中国药典2000年版一部附录ⅤA）测定，在278nm及243nm波长处分别有最大吸收与最小吸收。在278nm波长处的吸收度应不小于0.65。

pH值应为4.0～7.0（中国药典2000年版一部附录ⅦG）。

蛋白质取本品1mL，加新配制的30%磺基水杨酸试液1mL，混匀，放置5分钟，不得出现浑浊。

树脂取本品5mL，加盐酸1滴，放置30分钟，应无絮状物析出。

其他应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2000年版一部附录ⅠU）。

上述柴胡注射液的制备工艺采用较为落后的水蒸气重馏法，并且采用聚山梨酯80溶解柴胡挥发油，不仅挥发油得率低，浪费资源，增加成本，而且由于加热次数多以及加热时间过长，挥发油容易氧化变质带来质量安全隐患。柴胡注射液的检测方法中紫外吸收度的检测实际上是有毒成分呋喃甲醛的反映。大量的研究显示市售柴胡注射液仅检出少量或检不出挥发油类成分，而呋喃甲醛和5-甲基呋喃甲醛含量却较高，因此，在临床上频繁出现头晕、恶心等副反应。